Coordinate regulation of mutant NPC1 degradation by selective ER autophagy and MARCH6-dependent ERAD.
Coordinate regulation of mutant NPC1 degradation by selective ER autophagy and MARCH6-dependent ERAD.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06115-2
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发表时间：
2018-09-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lieberman AP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schultz ML;Krus KL;Kaushik S;Dang D;Chopra R;Qi L;Shakkottai VG;Cuervo AM;Lieberman AP
尼曼-匹克 C 型疾病是一种致命的进行性神经退行性疾病，由 NPC1 的功能丧失突变引起，NPC1 是细胞内脂质运输所必需的多次跨膜糖蛋白。我们试图定义控制最常见致病突变体 I1061T NPC1 降解的细胞机制。我们发现，该突变体部分地被 MARCH6 依赖性 ERAD 后的蛋白酶体降解。出乎意料的是，我们证明 I1061T NPC1 也会被最近描述的称为选择性 ER 自噬 (ER-phagy) 的自噬途径降解。我们在体外和体内确立了 ER 吞噬的重要性，并将 I1061T 确定为这种 FAM134B 依赖性过程的错误折叠内源底物。 I1061T Npc1 小鼠组织的亚细胞分离和人类样本的分析显示 ER 吞噬的关键成分发生了变化，包括 FAM134B。我们的数据表明，I1061T NPC1 在 ER 中被识别，并被两种不同的途径降解，这两种途径以互补的方式发挥作用，调节蛋白质周转。 Niemann-Pick C1 型疾病最常见是由等位基因 NPC1 I1061T 引起，该基因在内质网中错误折叠并被泛素蛋白酶体系统快速降解。在这里，作者表明 I1061T 突变体也会被 ER 吞噬降解。
Niemann–Pick type C disease is a fatal, progressive neurodegenerative disorder caused by loss-of-function mutations in NPC1, a multipass transmembrane glycoprotein essential for intracellular lipid trafficking. We sought to define the cellular machinery controlling degradation of the most common disease-causing mutant, I1061T NPC1. We show that this mutant is degraded, in part, by the proteasome following MARCH6-dependent ERAD. Unexpectedly, we demonstrate that I1061T NPC1 is also degraded by a recently described autophagic pathway called selective ER autophagy (ER-phagy). We establish the importance of ER-phagy both in vitro and in vivo, and identify I1061T as a misfolded endogenous substrate for this FAM134B-dependent process. Subcellular fractionation of I1061T Npc1 mouse tissues and analysis of human samples show alterations of key components of ER-phagy, including FAM134B. Our data establish that I1061T NPC1 is recognized in the ER and degraded by two different pathways that function in a complementary fashion to regulate protein turnover. Niemann-Pick type C1 disease is most commonly caused by the allele NPC1 I1061T, which is misfolded in the ER and rapidly degraded by the ubiquitin proteasome system. Here the authors show that the I1061T mutant is also degraded by ER-phagy.
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