Targeting Non-proteolytic Protein Ubiquitination for the Treatment of Diffuse Large B Cell Lymphoma.
Targeting Non-proteolytic Protein Ubiquitination for the Treatment of Diffuse Large B Cell Lymphoma.
复制标题
靶向非蛋白质蛋白泛素化，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。
DOI：
10.1016/j.ccell.2016.03.006
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发表时间：
2016-04-11
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Staudt LM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang Y;Kelly P;Shaffer AL 3rd;Schmitz R;Yoo HM;Liu X;Huang DW;Webster D;Young RM;Nakagawa M;Ceribelli M;Wright GW;Yang Y;Zhao H;Yu X;Xu W;Chan WC;Jaffe ES;Gascoyne RD;Campo E;Rosenwald A;Ott G;Delabie J;Rimsza L;Staudt LM
慢性活性B细胞受体信号是弥漫性大B细胞淋巴瘤激活的B细胞样亚型的标志，它与CARD11-MALT1-Bcl10(CBM)适配复合体结合，激活IκB激酶(IKK)和经典的NF-κB途径。在这里，我们证明了CBM复合体包括E3泛素连接酶CIAP1和CIAP2，这两个酶是ABC DLBCL中bcr依赖的NF-κB活性的重要中介。CIAP1/2将K63连接的多泛素链连接到自身和Bcl10上，导致IKK和线性泛素链连接酶LUBAC的募集，LUBAC是IKK激活所必需的。Smac模拟靶向CIAP1/2进行破坏，从而抑制NF-κB并选择性地杀伤bcr依赖的ABC DLBCL细胞系，支持其在ABC DLBCL患者中的临床评价。
Chronic active B cell receptor (BCR) signaling, a hallmark of the activated B cell-like (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), engages the CARD11-MALT1-BCL10 (CBM) adapter complex to activate IκB kinase (IKK) and the classical NF-κB pathway. Here we show that the CBM complex includes the E3 ubiquitin ligases cIAP1 and cIAP2, which are essential mediators of BCR-dependent NF-κB activity in ABC DLBCL. cIAP1/2 attach K63-linked polyubiquitin chains on themselves and on BCL10, resulting in the recruitment of IKK and the linear ubiquitin chain ligase LUBAC, which is essential for IKK activation. SMAC mimetics target cIAP1/2 for destruction, and consequently suppress NF-κB and selectively kill BCR-dependent ABC DLBCL lines, supporting their clinical evaluation in patients with ABC DLBCL.
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通讯作者：
Dikic, Ivan