Nanog-dependent feedback loops regulate murine embryonic stem cell heterogeneity.
Nanog-dependent feedback loops regulate murine embryonic stem cell heterogeneity.
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DOI：
10.1038/ncb2603
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发表时间：
2012-11
影响因子：
21.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
小鼠胚胎干细胞特性的一些关键调节因子，包括转录因子Nanog，在单细胞水平上表现出强烈的表达波动。这些波动的分子基础尚不清楚。在这里，我们使用遗传互补策略来研究Nanog下调瞬时期间的表达变化。采用包括高通量单细胞转录图谱和数学模型在内的综合方法，我们发现Nanog丢失后的早期分子变化是随机和可逆的。然而，分析也揭示了Nanog丢失严重损害了ES细胞调节网络的自我维持的反馈结构。因此，在纳诺格长期缺席的情况下，这些新生的变化很快就会巩固为承诺的命运决定。与此一致，我们发现，依赖于Nanog的反馈控制机制的外源调节产生了更多同质的ES细胞群体。综上所述，我们的结果表明，依赖于Nanog的反馈环在控制ES细胞命运决定和种群变异性方面都起到了作用。
A number of key regulators of mouse embryonic stem (ES) cell identity, including the transcription factor Nanog, show strong expression fluctuations at the single cell level. The molecular basis for these fluctuations is unknown. Here we used a genetic complementation strategy to investigate expression changes during transient periods of Nanog downregulation. Employing an integrated approach, that includes high-throughput single cell transcriptional profiling and mathematical modelling, we found that early molecular changes subsequent to Nanog loss are stochastic and reversible. However, analysis also revealed that Nanog loss severely compromises the self-sustaining feedback structure of the ES cell regulatory network. Consequently, these nascent changes soon become consolidated to committed fate decisions in the prolonged absence of Nanog. Consistent with this, we found that exogenous regulation of Nanog-dependent feedback control mechanisms produced more a homogeneous ES cell population. Taken together our results indicate that Nanog-dependent feedback loops have a role in controlling both ES cell fate decisions and population variability.
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