Computational modeling of the N-terminus of the human dopamine transporter and its interaction with PIP2 -containing membranes.
Computational modeling of the N-terminus of the human dopamine transporter and its interaction with PIP2 -containing membranes.
复制标题
DOI：
10.1002/prot.24792
复制
发表时间：
2015-05
影响因子：
2.9
通讯作者：
Weinstein, Harel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Khelashvili, George;Doktorova, Milka;Sahai, Michelle A.;Johner, Niklaus;Shi, Lei;Weinstein, Harel
关键词：
多巴胺转运蛋白（DAT）是一种跨膜蛋白，属于神经递质家族：钠共转运蛋白（NSS）。NSS的成员负责从突触间隙清除神经递质，并将其转运回突触前神经末梢。DAT含有与转运蛋白功能密切相关的长胞内N-和C-末端结构域。N-末端（N-端），特别是，通过DAT调节底物的反向转运（外排）。目前，外排的分子机制在很大程度上由于缺乏N-末端片段的结构信息而仍然难以捉摸。在这里，我们报告的计算模型的N-长期的人类DAT（hDAT），通过从头算结构预测，结合广泛的原子分子动力学（MD）模拟的背景下，脂质膜。我们的分析表明，虽然N-项是一个高度动态的域，但它包含的二级结构元素在与双层相互作用的长MD轨迹中保持稳定（总计>2.2 µs）。结合MD模拟与连续平均场建模，我们发现，N-端从事与脂膜通过静电相互作用与带电的脂质PIP 2（磷脂酰肌醇4，5-二磷酸）或PS（磷脂酰丝氨酸），存在于这些双层。我们确定了特定的图案沿着的N-长期牵连在这样的相互作用，并表明，差分模式的N-长期/膜协会的结果在膜表面上的结构化片段的差分定位。这些结果将为未来基于结构的研究提供信息，这些研究将阐明N-端在DAT功能中的机制作用。
The dopamine transporter (DAT) is a transmembrane protein belonging to the family of Neurotransmitter:Sodium Symporters (NSS). Members of the NSS are responsible for the clearance of neurotransmitters from the synaptic cleft, and for their translocation back into the presynaptic nerve terminal. The DAT contains long intracellular N- and C-terminal domains that are strongly implicated in the transporter function. The N-terminus (N-term), in particular, regulates the reverse transport (efflux) of the substrate through DAT. Currently, the molecular mechanisms of the efflux remain elusive in large part due to lack of structural information on the N-terminal segment. Here we report a computational model of the N-term of the human DAT (hDAT), obtained through an ab initio structure prediction, in combination with extensive atomistic molecular dynamics (MD) simulations in the context of a lipid membrane. Our analysis reveals that whereas the N-term is a highly dynamic domain, it contains secondary structure elements that remain stable in the long MD trajectories of interactions with the bilayer (totaling >2.2 µs). Combining MD simulations with continuum mean-field modeling we found that the N-term engages with lipid membranes through electrostatic interactions with the charged lipids PIP2 (phosphatidylinositol 4,5-Biphosphate) or PS (phosphatidylserine) that are present in these bilayers. We identify specific motifs along the N-term implicated in such interactions and show that differential modes of N-term/membrane association result in differential positioning of the structured segments on the membrane surface. These results will inform future structure-based studies that will elucidate the mechanistic role of the N-term in DAT function.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1523/jneurosci.5094-09.2010
发表时间：
2010-04-28
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Bowton E;Saunders C;Erreger K;Sakrikar D;Matthies HJ;Sen N;Jessen T;Colbran RJ;Caron MG;Javitch JA;Blakely RD;Galli A
通讯作者：
Galli A
DOI：
10.1107/s0907444913007051
发表时间：
2013-05
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Biasini M;Schmidt T;Bienert S;Mariani V;Studer G;Haas J;Johner N;Schenk AD;Philippsen A;Schwede T
通讯作者：
Schwede T
影响因子：
4.8
作者：
Foster, JD;Pananusorn, B;Vaughan, RA
通讯作者：
Vaughan, RA
影响因子：
25
作者：
Cremona, M. Laura;Matthies, Heinrich J. G.;Pau, Kelvin;Bowton, Erica;Speed, Nicole;Lute, Brandon J.;Anderson, Monique;Sen, Namita;Robertson, Sabrina D.;Vaughan, Roxanne A.;Rothman, James E.;Galli, Aurelio;Javitch, Jonathan A.;Yamamoto, Ai
通讯作者：
Yamamoto, Ai
影响因子：
5.5
作者：
Best, Robert B.;Zhu, Xiao;Shim, Jihyun;Lopes, Pedro E. M.;Mittal, Jeetain;Feig, Michael;MacKerell, Alexander D., Jr.
通讯作者：
MacKerell, Alexander D., Jr.