Hspb7 is a cardioprotective chaperone facilitating sarcomeric proteostasis.
Hspb7 is a cardioprotective chaperone facilitating sarcomeric proteostasis.
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DOI：
10.1016/j.ydbio.2018.01.005
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发表时间：
2018-03-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Evans T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mercer EJ;Lin YF;Cohen-Gould L;Evans T
小分子热休克蛋白是一种分子伴侣，其作用机制多种多样。心脏家族成员Hspb7的功能尚不清楚，尽管通过GWAS被鉴定为潜在的心肌病风险基因。我们发现斑马鱼hspb7突变体显示轻度的局灶性心脏纤维化和肌节异常。在运动应激下的成年hspb7突变体中观察到显著的死亡率，表明遗传和环境的相互作用决定了疾病的结局。我们确定了大的肌节蛋白FilaminC和Titin作为心脏细胞中的Hspb7结合伴侣。受损的FilaminC经历自噬加工以维持肌节内稳态。斑马鱼或人心肌细胞中Hspb7的缺失刺激了自噬途径和编码Hspb5的姐妹基因的表达。抑制自噬导致HSPB7突变型人类心肌细胞中的FilaminC聚集和HSPB7突变型斑马鱼胚胎中的发育性心肌病。这些研究强调了心肌细胞中损伤处理网络的重要性，以及Hspb7在此背景下先前未被认识到的作用。
Small heat shock proteins are chaperones with variable mechanisms of action. The function of cardiac family member Hspb7 is unknown, despite being identified through GWAS as a potential cardiomyopathy risk gene. We discovered that zebrafish hspb7 mutants display mild focal cardiac fibrosis and sarcomeric abnormalities. Significant mortality was observed in adult hspb7 mutants subjected to exercise stress, demonstrating a genetic and environmental interaction that determines disease outcome. We identified large sarcomeric proteins FilaminC and Titin as Hspb7 binding partners in cardiac cells. Damaged FilaminC undergoes autophagic processing to maintain sarcomeric homeostasis. Loss of Hspb7 in zebrafish or human cardiomyocytes stimulated autophagic pathways and expression of the sister gene encoding Hspb5. Inhibiting autophagy caused FilaminC aggregation in HSPB7 mutant human cardiomyocytes and developmental cardiomyopathy in hspb7 mutant zebrafish embryos. These studies highlight the importance of damage-processing networks in cardiomyocytes, and a previously unrecognized role in this context for Hspb7.
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