A bis-benzylidine piperidone targeting proteasome ubiquitin receptor RPN13/ADRM1 as a therapy for cancer.
A bis-benzylidine piperidone targeting proteasome ubiquitin receptor RPN13/ADRM1 as a therapy for cancer.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2013.11.001
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发表时间：
2013-12-09
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Roden RB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anchoori RK;Karanam B;Peng S;Wang JW;Jiang R;Tanno T;Orlowski RZ;Matsui W;Zhao M;Rudek MA;Hung CF;Chen X;Walters KJ;Roden RB
双亚苄基哌啶酮RA190与19S调节颗粒中泛素受体RPN 13的半胱氨酸88共价结合，抑制蛋白酶体功能，引发多聚泛素化蛋白的快速积累。多发性骨髓瘤（MM）系，即使是那些耐硼替佐米，敏感RA190通过内质网应激相关的凋亡。RA190稳定人乳头瘤病毒（HPV）E6癌蛋白的靶点，并优先杀死HPV转化细胞。经口（p.o.）或腹膜内（i.p.）给药后，RA 190分布于血浆和除脑外的主要器官，并抑制皮肤和肌肉中的蛋白酶体功能。RA 190给药显著降低了多发性骨髓瘤和卵巢癌异种移植物的生长，口服RA 190治疗延缓了HPV 16+同基因小鼠肿瘤生长，而不影响自发的HPV特异性CD8+ T细胞应答，表明其治疗潜力。
The bis-benzylidine piperidone RA190 covalently binds to cysteine 88 of ubiquitin receptor RPN13 in the 19S regulatory particle and inhibits proteasome function, triggering rapid accumulation of polyubiquitinated proteins. Multiple myeloma (MM) lines, even those resistant to bortezomib, were sensitive to RA190 via endoplasmic reticulum stress-related apoptosis. RA190 stabilized targets of human papillomavirus (HPV) E6 oncoprotein, and preferentially killed HPV-transformed cells. After oral (p.o.) or intraperitoneal (i.p.) dosing of mice, RA190 distributed to plasma and major organs excepting brain, and inhibited proteasome function in skin and muscle. RA190 administration profoundly reduced growth of multiple myeloma and ovarian cancer xenografts, and oral RA190 treatment retarded HPV16+ syngeneic mouse tumor growth, without impacting spontaneous HPV-specific CD8+ T cell responses, suggesting its therapeutic potential.
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影响因子：
11.2
作者：
Bazzaro, M;Lee, MK;Roden, RBS
通讯作者：
Roden, RBS
影响因子：
5.6
作者：
Fejzo MS;Anderson L;von Euw EM;Kalous O;Avliyakulov NK;Haykinson MJ;Konecny GE;Finn RS;Slamon DJ
通讯作者：
Slamon DJ
DOI：
10.1107/s0907444998003254
发表时间：
1998-09-01
期刊：
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY
影响因子：
--
作者：
Brunger, AT;Adams, PD;Warren, GL
通讯作者：
Warren, GL
影响因子：
5.5
作者：
Best SR;Peng S;Juang CM;Hung CF;Hannaman D;Saunders JR;Wu TC;Pai SI
通讯作者：
Pai SI
影响因子：
11.4
作者：
Hamazaki, Jun;Iemura, Shun-ichiro;Murata, Shigeo
通讯作者：
Murata, Shigeo