Identification of trisubstituted-pyrazol carboxamide analogs as novel and potent antagonists of farnesoid X receptor.
Identification of trisubstituted-pyrazol carboxamide analogs as novel and potent antagonists of farnesoid X receptor.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2014.04.014
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发表时间：
2014-06-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Chen T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu DD;Lin W;Forman BM;Chen T
法尼醇X受体（FXR，NRIH 4）在胆固醇代谢的控制中起主要作用。这表明拮抗FXR的转录活性是治疗胆汁淤积和相关代谢紊乱的潜在手段。在这里，我们描述了合成，生物评价，和结构-活性关系（SAR）的研究三取代吡唑甲酰胺作为新的和有效的FXR拮抗剂。这些新型FXR拮抗剂之一，4j在FXR结合试验中的IC 50为7.5 nM，在基于细胞的FXR拮抗试验中的IC 50为468.5 nM。化合物4j不具有可检测的FXR激动活性或细胞毒性。值得注意的是，4j是迄今为止鉴定的最有效的FXR拮抗剂;它具有有前途的体外特征，可以作为阐明FXR生物学功能的极好的化学工具。
Farnesoid X receptor (FXR, NRIH4) plays a major role in the control of cholesterol metabolism. This suggests that antagonizing the transcriptional activity of FXR is a potential means to treat cholestasis and related metabolic disorders. Here we describe the synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationship (SAR) studies of trisubstituted-pyrazol carboxamides as novel and potent FXR antagonists. One of these novel FXR antagonists, 4j has an IC50 of 7.5 nM in an FXR binding assay and 468.5 nM in a cell-based FXR antagonistic assay. Compound 4j has no detectable FXR agonistic activity or cytotoxicity. Notably, 4j is the most potent FXR antagonist identified to date; it has a promising in vitro profile and could serve as an excellent chemical tool to elucidate the biological function of FXR.
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影响因子：
3.8
作者：
Li, Guodong;Lin, Wenwei;Araya, Juan J.;Chen, Taosheng;Timmermann, Barbara N.;Guo, Grace L.
通讯作者：
Guo, Grace L.
影响因子：
3.7
作者：
Renga B;Mencarelli A;D'Amore C;Cipriani S;D'Auria MV;Sepe V;Chini MG;Monti MC;Bifulco G;Zampella A;Fiorucci S
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Fiorucci S
影响因子：
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作者：
Akwabi-Ameyaw, Adwoa;Caravella, Justin A.;Wisely, Bruce
通讯作者：
Wisely, Bruce
影响因子：
7.3
作者：
Di Leva, Francesco Saverio;Festa, Carmen;Fiorucci, Stefano
通讯作者：
Fiorucci, Stefano
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作者：
Dussault, I;Beard, R;Forman, BM
通讯作者：
Forman, BM