Bayesian models leveraging bioactivity and cytotoxicity information for drug discovery.
Bayesian models leveraging bioactivity and cytotoxicity information for drug discovery.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2013.01.011
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发表时间：
2013-03-21
影响因子：
--
通讯作者：
Freundlich JS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ekins S;Reynolds RC;Kim H;Koo MS;Ekonomidis M;Talaue M;Paget SD;Woolhiser LK;Lenaerts AJ;Bunin BA;Connell N;Freundlich JS
识别独特的线索是药物发现中的一个重大挑战。这一障碍在结核病等被忽视的疾病中更为严重。我们利用公开的高通量筛选（HTS）数据，通过实验验证了采用生物活性信息（单事件模型）以及生物活性和细胞毒性信息（双事件模型）构建的贝叶斯模型的虚拟筛选方法。我们实际上筛选了一个商业文库，并通过实验确认了命中率超过典型HTS结果1-2个数量级的活性物质。第一个双事件贝叶斯模型从一组已发表的抗疟药中鉴定出具有抗结核全细胞活性和低哺乳动物细胞毒性的化合物。最有效的命中表现出药物先导的体外活性和体外/体内安全性特征。这些贝叶斯模型为药物发现提供了显着的时间和成本节约。
Identification of unique leads represents a significant challenge in drug discovery. This hurdle is magnified in neglected diseases such as tuberculosis. We have leveraged public high-throughput screening (HTS) data, to experimentally validate virtual screening approach employing Bayesian models built with bioactivity information (single-event model) as well as bioactivity and cytotoxicity information (dual-event model). We virtually screen a commercial library and experimentally confirm actives with hit rates exceeding typical HTS results by 1-2 orders of magnitude. The first dual-event Bayesian model identified compounds with antitubercular whole-cell activity and low mammalian cell cytotoxicity from a published set of antimalarials. The most potent hit exhibits the in vitro activity and in vitro/in vivo safety profile of a drug lead. These Bayesian models offer significant economies in time and cost to drug discovery.
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DOI：
10.1073/pnas.1214188109
发表时间：
2012-10-02
影响因子：
11.1
作者：
Gold, Ben;Pingle, Maneesh;Nathan, Carl F.
通讯作者：
Nathan, Carl F.
影响因子：
3.7
作者：
Ekins, Sean;Freundlich, Joel S.
通讯作者：
Freundlich, Joel S.
影响因子：
5.6
作者：
Klon, Anthony E.;Lowrie, Jeffrey F.;Diller, David J.
通讯作者：
Diller, David J.
影响因子：
64.8
作者：
Gamo, Francisco-Javier;Sanz, Laura M.;Garcia-Bustos, Jose F.
通讯作者：
Garcia-Bustos, Jose F.
影响因子：
5.6
作者：
Ganguly, Milan;Brown, Nathan;Greenidge, Paulette A.
通讯作者：
Greenidge, Paulette A.