SIRT3 deficiency and mitochondrial protein hyperacetylation accelerate the development of the metabolic syndrome.
SIRT3 deficiency and mitochondrial protein hyperacetylation accelerate the development of the metabolic syndrome.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.07.019
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发表时间：
2011-10-21
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Verdin E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hirschey MD;Shimazu T;Jing E;Grueter CA;Collins AM;Aouizerat B;Stančáková A;Goetzman E;Lam MM;Schwer B;Stevens RD;Muehlbauer MJ;Kakar S;Bass NM;Kuusisto J;Laakso M;Alt FW;Newgard CB;Farese RV Jr;Kahn CR;Verdin E
乙酰化作为一种重要的蛋白质翻译后修饰被公认为是一种重要的代谢调节，然而线粒体蛋白的超乙酰化对代谢的影响尚不清楚。我们发现，高脂饮食(HFD)喂养诱导小鼠肝脏线粒体蛋白过度乙酰化，并下调主要线粒体蛋白脱乙酰酶SIRT3。与野生型(Wt)小鼠相比，缺乏SIRT3(SIRT3KO)的小鼠表现出更快的肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪性肝炎。脂肪生成酶硬脂酰辅酶A去饱和酶1在SIRT3KO小鼠中被高度诱导，它的缺失拯救了WT和SIRT3KO小鼠从高脂诱导的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗中解救出来。我们进一步确定了人类SIRT3基因中的单核苷酸多态，提示与代谢综合征存在遗传关联。这种多态编码SIRT3蛋白中的一个点突变，这降低了它的整体酶效率。我们的研究结果表明，SIRT3的缺失和线粒体蛋白乙酰化的失调与代谢综合征有关。
Acetylation is increasingly recognized as an important metabolic regulatory post-translational protein modification, yet the metabolic consequence of mitochondrial protein hyperacetylation is unknown. We find that high-fat diet (HFD) feeding induces hepatic mitochondrial protein hyperacetylation in mice and downregulation of the major mitochondrial protein deacetylase SIRT3. Mice lacking SIRT3 (SIRT3KO) placed on a HFD show accelerated obesity, insulin resistance, hyperlipidemia, and steatohepatitis compared to wild-type (wt) mice. The lipogenic enzyme stearoyl-CoA desaturase 1 is highly induced in SIRT3KO mice, and its deletion rescues both wt and SIRT3KO mice from HFD-induced hepatic steatosis and insulin resistance. We further identify a single nucleotide polymorphism in the human SIRT3 gene that is suggestive of a genetic association with the metabolic syndrome. This polymorphism encodes a point-mutation in the SIRT3 protein, which reduces its overall enzymatic efficiency. Our findings show loss of SIRT3 and dysregulation of mitochondrial protein acetylation contribute to the metabolic syndrome.
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