Cross-presentation of synthetic long peptides by human dendritic cells: a process dependent on ERAD component p97/VCP but Not sec61 and/or Derlin-1.
Cross-presentation of synthetic long peptides by human dendritic cells: a process dependent on ERAD component p97/VCP but Not sec61 and/or Derlin-1.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0089897
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Guilloux Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ménager J;Ebstein F;Oger R;Hulin P;Nedellec S;Duverger E;Lehmann A;Kloetzel PM;Jotereau F;Guilloux Y
使用合成长肽（SLP）的抗肿瘤疫苗接种是目前正在开发的另一种治疗策略。旨在通过DC等专业APC激活肿瘤特异性CD8+ CTL。 DC 可以通过 MHC I 类呈递外源抗原来激活 T 淋巴细胞，这一过程称为“交叉呈递”。直到最近，可溶性抗原交叉呈递所涉及的细胞内机制尚不清楚。在这里，我们描述了含有 HLA-A2 限制性表位 26-35 (A27L) 的 SLP Melan-A16-40 在人类 DC 中的交叉呈递途径。使用共聚焦显微镜和特定抑制剂，我们发现 SLP16-40 被 DC 快速摄取，并遵循经典的 TAP 和蛋白酶体依赖性交叉呈递途径。我们的数据支持 ER 相关降解机制 (ERAD) 相关蛋白 p97/VCP 在 SLP16-40 从早期内体转运到细胞质中的作用，但正式排除 sec61 和 Derlin-1 作为交叉呈递的可能逆向易位通道。此外，我们还表明，从 SLP16-40 生成 Melan-A26-35 肽绝对不受 DC 中蛋白酶体亚基组成的影响。总而言之，我们的研究结果提出了一种 SLP 交叉呈递的模型，该模型倾向于扩大外源抗原逆向易位至胞质溶胶的潜在候选者的库。
Antitumor vaccination using synthetic long peptides (SLP) is an additional therapeutic strategy currently under development. It aims to activate tumor-specific CD8+ CTL by professional APCs such as DCs. DCs can activate T lymphocytes by MHC class I presentation of exogenous antigens - a process referred to as “cross-presentation”. Until recently, the intracellular mechanisms involved in cross-presentation of soluble antigens have been unclear. Here, we characterize the cross-presentation pathway of SLP Melan-A16–40 containing the HLA-A2-restricted epitope26–35 (A27L) in human DCs. Using confocal microscopy and specific inhibitors, we show that SLP16–40 is rapidly taken up by DC and follows a classical TAP- and proteasome-dependent cross-presentation pathway. Our data support a role for the ER-associated degradation machinery (ERAD)-related protein p97/VCP in the transport of SLP16–40 from early endosomes to the cytoplasm but formally exclude both sec61 and Derlin-1 as possible retro-translocation channels for cross-presentation. In addition, we show that generation of the Melan-A26–35 peptide from the SLP16–40 was absolutely not influenced by the proteasome subunit composition in DC. Altogether, our findings propose a model for cross-presentation of SLP which tends to enlarge the repertoire of potential candidates for retro-translocation of exogenous antigens to the cytosol.
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