GluN2B‐Selective N‐Methyl‐d‐aspartate (NMDA) Receptor Antagonists Derived from 3‐Benzazepines: Synthesis and Pharmacological Evaluation of Benzo[7]annulen‐7‐amines
GluN2B‐Selective N‐Methyl‐d‐aspartate (NMDA) Receptor Antagonists Derived from 3‐Benzazepines: Synthesis and Pharmacological Evaluation of Benzo[7]annulen‐7‐amines
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源自 3â 苯并氮卓的 GluN2Bâ 选择性 NâMmethylâdâaspartate (NMDA) 受体拮抗剂：苯并[7]annulenâ7âamines 的合成和药理学评价
DOI：
10.1002/cmdc.201300547
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
B. Wünsch
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
A. Benner;A. Bonifazi;C. Shirataki;L. Temme;D. Schepmann;W. Quaglia;O. Shoji;Y. Watanabe;C. Daniliuc;B. Wünsch
由于它们具有很高的神经保护潜力，通过与位于GluN2B亚基上的异丙苯地尔结合位点相互作用来阻断含有GluN2B的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，在治疗各种神经元疾病方面具有重要意义。本研究以苯并[7]轮烯为支架，制备了一类新型的GluN2B选择性NMDA受体拮抗剂，并对其进行了药理学评价。关键中间体N‐(2‐methoxy‐5‐oxo‐6，7，8，9‐tetrahydro‐5H‐benzo[7]annulen‐7‐yl)acetamide(11)由3-乙酰氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酸(10 b)环合而成。最后的反应步骤包括酰胺的水解、酮的还原和还原的烷基化，生成顺式和反式的7-(ω-苯基烷基氨基)苯并[7]轮烯-5-醇。在氨基上用3-苯丙基取代顺式γ-氨基醇后，GluN2B亲和力很高。去掉苄基上的羟基，得到了该系列中最有效的GluN2B拮抗剂：2‐methoxy‐N‐(3‐phenylpropyl)‐6，7，8，9‐tetrahydro‐5H‐benzo[7]annulen‐7‐amine(20 a，Ki=10 nM)和GluN2B(23 a，ki=7.9 nM)。记录对相关受体(N-甲基-D-天冬氨酸受体的苯环利定结合部位、σ-1和σ-2受体)的选择性。在一项测定苯并[7]轮胺的细胞保护活性的功能性测试中，所有被测试的化合物都显示出强大的NMDA受体拮抗活性。新配体不能抑制含GluN2A亚单位的NMDA受体诱导的细胞毒作用。
Given their high neuroprotective potential, ligands that block GluN2B‐containingN‐methyl‐D‐aspartate (NMDA) receptors by interacting with the ifenprodil binding site located on the GluN2B subunit are of great interest for the treatment of various neuronal disorders. In this study, a novel class of GluN2B‐selective NMDA receptor antagonists with the benzo[7]annulene scaffold was prepared and pharmacologically evaluated. The key intermediate,N‐(2‐methoxy‐5‐oxo‐6,7,8,9‐tetrahydro‐5H‐benzo[7]annulen‐7‐yl)acetamide (11), was obtained by cyclization of 3‐acetamido‐5‐(3‐methoxyphenyl)pentanoic acid (10 b). The final reaction steps comprise hydrolysis of the amide, reduction of the ketone, and reductive alkylation, leading tocis‐ andtrans‐configured 7‐(ω‐phenylalkylamino)benzo[7]annulen‐5‐ols. High GluN2B affinity was observed withcis‐configured γ‐amino alcohols substituted with a 3‐phenylpropyl moiety at the amino group. Removal of the benzylic hydroxy moiety led to the most potent GluN2B antagonists of this series: 2‐methoxy‐N‐(3‐phenylpropyl)‐6,7,8,9‐tetrahydro‐5H‐benzo[7]annulen‐7‐amine (20 a,Ki=10 nM) and 2‐methoxy‐N‐methyl‐N‐(3‐phenylpropyl)‐6,7,8,9‐tetrahydro‐5H‐benzo[7]annulen‐7‐amine (23 a,Ki=7.9 nM). The selectivity over related receptors (phencyclidine binding site of the NMDA receptor, σ1and σ2receptors) was recorded. In a functional assay measuring the cytoprotective activity of the benzo[7]annulenamines, all tested compounds showed potent NMDA receptor antagonistic activity. Cytotoxicity induced via GluN2A subunit‐containing NMDA receptors was not inhibited by the new ligands.
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合成 4-（氨基烷基）取代的 1,3-二恶烷作为有效的 NMDA 和 σ 受体拮抗剂。
影响因子：
6.7
作者：
T. Utech;Jens Köhler;B. Wünsch
通讯作者：
B. Wünsch
DOI：
10.1016/s0169-328x(99)00100-x
发表时间：
1999-06
期刊：
Brain research. Molecular brain research
影响因子：
--
作者：
D. Goebel;M. Poosch
通讯作者：
D. Goebel;M. Poosch
影响因子：
3.5
作者：
Meyer, Christina;Neue, Benedikt;Wuensch, Bernhard
通讯作者：
Wuensch, Bernhard
CP-101,606 是一种 NR2B 亚基选择性 NMDA 受体拮抗剂，可抑制啮齿动物中 NMDA 和损伤诱导的 c-fos 表达以及皮质扩散抑制
影响因子：
4.7
作者：
F. Menniti;M. Pagnozzi;P. Butler;B. Chenard;S. Jaw;W. White
通讯作者：
W. White
艾芬地尔是一种新型 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂：与多胺相互作用。
影响因子：
3.6
作者：
Reynolds,IJ;Miller,RJ
通讯作者：
Miller,RJ