Computational Prediction of Phosphoinositide Binding to Hyperpolarization-Activated Cyclic-Nucleotide Gated Channels.
Computational Prediction of Phosphoinositide Binding to Hyperpolarization-Activated Cyclic-Nucleotide Gated Channels.
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DOI：
10.3389/fphys.2022.859087
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发表时间：
2022
影响因子：
4
通讯作者：
D'Avanzo N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Claveras Cabezudo A;Feriel Khoualdi A;D'Avanzo N
蛋白质-脂质相互作用是离子通道功能的关键调节因子。许多离子通道，包括超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道，已被证明是由磷酸肌苷（pip）调节的，在心脏和神经元功能中具有重要意义。具体来说，PIPs已被证明可以增强HCN的激活。使用计算方法，我们的目标是确定HCN1-PIP相互作用的潜在结合位点。计算对接和粗粒度模拟表明，PIP与HCN1通道的结合并不是很协调，而是发生在主要位于hcn结构域、S2和S3螺旋上的带电残基的广泛表面上，这些残基可以松散地组织成2或3个重叠的簇。因此，PIP-HCN1相互作用更类似于发生在豆蔻酰基化富丙氨酸C激酶底物（MARCKS）蛋白中的静电相互作用，而不是发生在pleckstrin同源结构域（PH结构域）或离子通道（如内向整流钾（Kir）通道）中的特定协调相互作用。我们的研究结果还表明，磷脂酰肌醇（PI）与HCN1的相互作用甚至具有更低的亲和力，这就解释了为什么未磷酸化的PI与磷酸化的PIPs不同，对HCN1的激活没有影响。
Protein-lipid interactions are key regulators of ion channel function. Numerous ion channels, including hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide gated (HCN) channels have been shown to be regulated by phosphoinositides (PIPs), with important implications in cardiac and neuronal function. Specifically, PIPs have been shown to enhance HCN activation. Using computational approaches, we aim to identify potential binding sites for HCN1-PIP interactions. Computational docking and coarse-grained simulations indicate that PIP binding to HCN1 channels is not well coordinated, but rather occurs over a broad surface of charged residues primarily in the HCN-domain, S2 and S3 helices that can be loosely organized in 2 or 3 overlapping clusters. Thus, PIP-HCN1 interactions are more resembling of electrostatic interactions that occur in myristoylated alanine-rich C kinase substrate (MARCKS) proteins, than the specifically coordinated interactions that occur in pleckstrin homology domains (PH domains) or ion channels such as inward rectifier potassium (Kir) channels. Our results also indicate that phosphatidylinositol (PI) interactions with HCN1 are even lower affinity, explaining why unphosphorylated PI have no effect on HCN1 activation unlike phosphorylated PIPs.
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影响因子：
64.8
作者：
Hansen, Scott B.;Tao, Xiao;MacKinnon, Roderick
通讯作者：
MacKinnon, Roderick
DOI：
10.1074/jbc.m110.214650
发表时间：
2011-04-29
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Flynn GE;Zagotta WN
通讯作者：
Zagotta WN
影响因子：
4.8
作者：
D'Avanzo, Nazzareno;Lee, Sun-Joo;Nichols, Colin G.
通讯作者：
Nichols, Colin G.
影响因子：
5.5
作者：
de Jong, Djurre H.;Singh, Gurpreet;Marrink, Siewert J.
通讯作者：
Marrink, Siewert J.
影响因子：
20.1
作者：
Barbuti, A;Gravante, B;DiFrancesco, D
通讯作者：
DiFrancesco, D