Protein kinase D1 attenuates tumorigenesis in colon cancer by modulating β-catenin/T cell factor activity.
Protein kinase D1 attenuates tumorigenesis in colon cancer by modulating β-catenin/T cell factor activity.
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DOI：
10.18632/oncotarget.2277
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发表时间：
2014-08-30
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jaggi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sundram V;Ganju A;Hughes JE;Khan S;Chauhan SC;Jaggi M
超过80%的结肠癌的发生和发展是β-连环蛋白信号通路失调的结果。在这里，我们首次证明了一种丝氨酸-苏氨酸激酶，即蛋白激酶D_1(PKD_1)，调节β-连环蛋白的功能以抑制结肠癌的生长。对正常和结肠癌组织的分析显示，在晚期结肠癌中，PKD1的表达下调，并与β-连环蛋白在结肠隐窝中共同定位。这种蛋白激酶1的下调与β-连环蛋白的异常表达和核定位相一致。体外研究PKD1Catenin在结肠癌细胞中的相互作用发现，PKD1过度表达抑制了细胞的增殖和克隆形成能力，并增强了细胞间的聚集。我们证明了PKD 1直接与β-连环蛋白相互作用，并通过降低核β-连环蛋白水平来减弱β-连环蛋白的转录活性。此外，我们还发现，核内β-连环蛋白转录活性的抑制主要受核靶向蛋白激酶1的影响。这种对β-连环蛋白的亚细胞调节导致β-连环蛋白的膜定位增强，从而增加了细胞与细胞之间的黏附。在异种移植小鼠模型中的研究表明，PKD1的过表达推迟了肿瘤的出现，促进了坏死，并降低了肿瘤的缺氧程度。总体而言，我们的结果表明，蛋白酪氨酸激酶1可能通过调节细胞中的β-连环蛋白功能，在结肠癌的发生过程中发挥肿瘤抑制作用。
Over 80% of colon cancer development and progression is a result of the dysregulation of β-catenin signaling pathway. Herein, for the first time, we demonstrate that a serine-threonine kinase, Protein Kinase D1 (PKD1), modulates the functions of β-catenin to suppress colon cancer growth. Analysis of normal and colon cancer tissues reveals downregulation of PKD1 expression in advanced stages of colon cancer and its co-localization with β-catenin in the colon crypts. This PKD1 downregulation corresponds with the aberrant expression and nuclear localization of β-catenin. In-vitro investigation of the PKD1-β-catenin interaction in colon cancer cells reveal that PKD1 overexpression suppresses cell proliferation and clonogenic potential and enhances cell-cell aggregation. We demonstrate that PKD1 directly interacts with β-catenin and attenuates β-catenin transcriptional activity by decreasing nuclear β-catenin levels. Additionally, we show that inhibition of nuclear β-catenin transcriptional activity is predominantly influenced by nucleus targeted PKD1. This subcellular modulation of β-catenin results in enhanced membrane localization of β-catenin and thereby increases cell-cell adhesion. Studies in a xenograft mouse model indicate that PKD1 overexpression delayed tumor appearance, enhanced necrosis and lowered tumor hypoxia. Overall, our results demonstrate a putative tumor-suppressor function of PKD1 in colon tumorigenesis via modulation of β-catenin functions in cells.
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DOI：
10.1186/bcr2232
发表时间：
2009
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Eiseler T;Döppler H;Yan IK;Goodison S;Storz P
通讯作者：
Storz P
影响因子：
21.3
作者：
Eiseler T;Döppler H;Yan IK;Kitatani K;Mizuno K;Storz P
通讯作者：
Storz P
影响因子：
5.7
作者：
Chauhan SC;Ebeling MC;Maher DM;Koch MD;Watanabe A;Aburatani H;Lio Y;Jaggi M
通讯作者：
Jaggi M
影响因子：
5.6
作者：
Kisfalvi, Krisztina;Hurd, Cliff;Rozengurt, Enrique
通讯作者：
Rozengurt, Enrique
影响因子：
11.2
作者：
Du, Cheng;Jaggi, Meena;Balaji, K. C.
通讯作者：
Balaji, K. C.