PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection.
PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection.
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DOI：
10.1126/science.adg2253
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发表时间：
2023-10-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Frickel EM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fisch D;Pfleiderer MM;Anastasakou E;Mackie GM;Wendt F;Liu X;Clough B;Lara-Reyna S;Encheva V;Snijders AP;Bando H;Yamamoto M;Beggs AD;Mercer J;Shenoy AR;Wollscheid B;Maslowski KM;Galej WP;Frickel EM
病原体毒力因子破坏细胞活动可以触发先天免疫反应。干扰素γ (IFNγ) 诱导的抗菌因子，例如鸟苷酸结合蛋白 (GBP)，通过攻击细胞内病原体和诱导程序性细胞死亡来促进细胞内在防御。在人类巨噬细胞中，我们发现在没有 IFNγ 的情况下 GBP1 的表达会杀死细胞并诱导高尔基体断裂。 IFNγ 暴露通过激酶 PIM1 的活性提高了巨噬细胞的存活率。 PIM1 磷酸化 GBP1，导致其被 14-3-3σ 隔离，从而阻止 GBP1 膜结合。在弓形虫感染期间，毒力蛋白 TgIST 干扰 IFNγ 信号传导并耗尽 PIM1，从而增加 GBP1 活性。虽然受感染的细胞可以以 GBP1 依赖性方式抑制病原体，但这种机制可以保护未受感染的旁观者细胞。因此，PIM1 可以为病原体毒力因子提供诱饵，保护 IFNγ 信号的完整性。
Disruption of cellular activities by pathogen virulence factors can trigger innate immune responses. Interferon-gamma (IFNγ)-inducible antimicrobial factors, such as the guanylate binding proteins (GBPs), promote cell-intrinsic defense by attacking intracellular pathogens and by inducing programmed cell death. Working in human macrophages, we discovered that GBP1-expression in the absence of IFNγ killed the cells and induced Golgi fragmentation. IFNγ-exposure improved macrophage survival via the activity of the kinase PIM1. PIM1 phosphorylated GBP1 leading to its sequestration by 14-3-3σ, which thereby prevented GBP1 membrane association. During Toxoplasma gondii infection, the virulence protein TgIST interfered with IFNγ-signaling and depleted PIM1 thereby increasing GBP1-activity. While infected cells can restrain pathogens in a GBP1-dependent manner, this mechanism can protect uninfected bystander cells. Thus, PIM1 can provide a bait for pathogen virulence factors, guarding the integrity of IFNγ-signaling.
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