Monoacylglycerol lipase regulates 2-arachidonoylglycerol action and arachidonic acid levels.
Monoacylglycerol lipase regulates 2-arachidonoylglycerol action and arachidonic acid levels.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2008.08.007
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发表时间：
2008-11-15
影响因子：
2.7
通讯作者：
Casida, John E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nomura, Daniel K.;Hudak, Carolyn S. S.;Ward, Anna M.;Burston, James J.;Issa, Roger S.;Fisher, Karl J.;Abood, Mary E.;Wiley, Jenny L.;Lichtman, Aron H.;Casida, John E.
研究了有机磷(OP)和有机硫化合物作为小鼠脑单酰甘油脂肪酶(MAGL)、2-花生四烯基甘油(2-AG)水解物和CB1受体激动剂结合抑制剂的体内外构效关系。几个化合物对MAGL活性表现出极强的抑制作用，体外IC50值为0.1-10 nM，小鼠腹腔注射10 mg/kg时有较高的抑制率。我们首次发现MAGL活性是体内2-AG和花生四烯酸水平的主要决定因素，不仅在脑中，而且在脾、肺和肝脏中也是如此。明显的OP直接抑制CB1激动剂的结合可能是由于作为实际抑制剂的2-AG在脑膜中的代谢稳定。
The structure-activity relationships of organophosphorus (OP) and organosulfur compounds were examined in vitro and in vivo as inhibitors of mouse brain monoacylglycerol lipase (MAGL) hydrolysis of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and agonist binding at the CB1 receptor. Several compounds showed exceptional potency towards MAGL activity with IC50 values of 0.1-10 nM in vitro and high inihibition at 10 mg/kg intraperitoneally in mice. We find for the first time that MAGL activity is a major in vivo determinant of 2-AG and arachidonic acid levels not only in brain but also in spleen, lung and liver. Apparent direct OP inhibition of CB1 agonist binding may be due instead to metabolic stabilization of 2-AG in brain membranes as the actual inhibitor.
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作者：
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