Inhibition of LRRK2 kinase activity rescues deficits in striatal dopamine physiology in VPS35 p.D620N knock-in mice.
Inhibition of LRRK2 kinase activity rescues deficits in striatal dopamine physiology in VPS35 p.D620N knock-in mice.
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DOI：
10.1038/s41531-023-00609-7
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发表时间：
2023-12-18
影响因子：
8.7
通讯作者：
Farrer, Matthew J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bu, Mengfei;Follett, Jordan;Deng, Isaac;Tatarnikov, Igor;Wall, Shannon;Guenther, Dylan;Maczis, Melissa;Wimsatt, Genevieve;Milnerwood, Austen;Moehle, Mark S.;Khoshbouei, Habibeh;Farrer, Matthew J.
多巴胺神经传递失调深刻影响运动、动机和学习行为，并且可以在帕金森病 (PD) 的前驱期观察到。然而，这些病理生理变化的机制仍有待阐明。液泡蛋白分选 35 (VPS35) 和富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的突变都会导致常染色体显性 PD，并且 VPS35 和 LRRK2 可能发生物理相互作用，以激酶依赖性方式控制内溶酶体网络内突触货物的运输。为了更好地了解 VPS35 和 LRRK2 对多巴胺生理学的功能作用，我们检查了 Vps35 单倍体不足 (Haplo) 和 Vps35 p.D620N 敲入 (VKI) 小鼠，以及 LRRK2 激酶抑制剂如何影响它们的行为、多巴胺动力学和生物化学。我们发现 Vps35 p.D620N 显着提高 LRRK2 介导的 Rab10、Rab12 和 Rab29 磷酸化。相反，Vps35 单倍体不足会降低 Rab12 的磷酸化。虽然 VKI 和 Haplo 小鼠的纹状体多巴胺转运蛋白 (DAT) 表达和功能同样受损，但通过 LRRK2 激酶抑制剂 MLi-2 治疗，VKI 的生理机能正常化。作为推论，与 Haplo 小鼠相比，VKI 动物表现出安非他明诱导的过度运动显着增加，而 MLi-2 也消除了这种现象。总而言之，这些数据显示 Vps35 p.D620N 赋予 LRRK2 激酶活性功能获得，并且 VPS35 和 LRRK2 功能上相互作用以调节 DAT 功能和纹状体多巴胺传递。
Dysregulation of dopamine neurotransmission profoundly affects motor, motivation and learning behaviors, and can be observed during the prodromal phase of Parkinson’s disease (PD). However, the mechanism underlying these pathophysiological changes remains to be elucidated. Mutations in vacuolar protein sorting 35 (VPS35) and leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) both lead to autosomal dominant PD, and VPS35 and LRRK2 may physically interact to govern the trafficking of synaptic cargos within the endo-lysosomal network in a kinase-dependent manner. To better understand the functional role of VPS35 and LRRK2 on dopamine physiology, we examined Vps35 haploinsufficient (Haplo) and Vps35 p.D620N knock-in (VKI) mice and how their behavior, dopamine kinetics and biochemistry are influenced by LRRK2 kinase inhibitors. We found Vps35 p.D620N significantly elevates LRRK2-mediated phosphorylation of Rab10, Rab12 and Rab29. In contrast, Vps35 haploinsufficiency reduces phosphorylation of Rab12. While striatal dopamine transporter (DAT) expression and function is similarly impaired in both VKI and Haplo mice, that physiology is normalized in VKI by treatment with the LRRK2 kinase inhibitor, MLi-2. As a corollary, VKI animals show a significant increase in amphetamine induced hyperlocomotion, compared to Haplo mice, that is also abolished by MLi-2. Taken together, these data show Vps35 p.D620N confers a gain-of-function with respect to LRRK2 kinase activity, and that VPS35 and LRRK2 functionally interact to regulate DAT function and striatal dopamine transmission.
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DOI：
10.1038/s41531-018-0063-3
发表时间：
2018
期刊：
NPJ Parkinson's disease
影响因子：
--
作者：
Cataldi S;Follett J;Fox JD;Tatarnikov I;Kadgien C;Gustavsson EK;Khinda J;Milnerwood AJ;Farrer MJ
通讯作者：
Farrer MJ
DOI：
10.1073/pnas.1318306111
发表时间：
2014-02-18
影响因子：
11.1
作者：
Beilina, Alexandria;Rudenko, Iakov N.;Cookson, Mark R.
通讯作者：
Cookson, Mark R.
影响因子：
5.3
作者：
Evans, Rebekah C.;Zhu, Manhua;Khaliq, Zayd M.
通讯作者：
Khaliq, Zayd M.
影响因子：
4.8
作者：
Daher, Joao P. L.;Abdelmotilib, Hisham A.;West, Andrew B.
通讯作者：
West, Andrew B.
影响因子：
5.3
作者：
Bagalkot, Tarique R.;Block, Ethan R.;Sorkin, Alexander
通讯作者：
Sorkin, Alexander