Novel c-Jun N-Terminal Kinase (JNK) Inhibitors with an 11H-Indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one Scaffold.
Novel c-Jun N-Terminal Kinase (JNK) Inhibitors with an 11H-Indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one Scaffold.
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DOI：
10.3390/molecules26185688
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发表时间：
2021-09-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Quinn MT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liakhov SA;Schepetkin IA;Karpenko OS;Duma HI;Haidarzhy NM;Kirpotina LN;Kovrizhina AR;Khlebnikov AI;Bagryanskaya IY;Quinn MT
c-Jun N-末端激酶（JNK）在与重要病理过程（包括类风湿性关节炎和缺血-再灌注损伤）有关的应激信号通路中起核心作用。因此，JNK的抑制对于治疗各种疾病的分子靶向治疗是有意义的。我们合成了13个已报道的JNK抑制剂11 H-茚并[1，2-B]喹喔啉-11-酮肟的衍生物，并评价了它们与三种JNK异构体的结合及其生物学效应。8种化合物表现出亚微摩尔结合亲和力至少一个JNK亚型。这些化合物中的大多数还分别抑制人单核细胞THP 1-Blue细胞和人MonoMac-6细胞中脂多糖（LPS）诱导的核因子-κB/活化蛋白1（NF-κB/AP-1）活化和白细胞介素-6（IL-6）产生。所选化合物（4f和4 m）还抑制MonoMac-6细胞中LPS诱导的c-Jun磷酸化，直接证实了JNK抑制。我们的结论是，茚并喹喔啉为基础的肟可以作为具体的小分子调节剂的JNKs的机制研究，以及潜在的线索，为开发抗炎药物。
c-Jun N-terminal kinase (JNK) plays a central role in stress signaling pathways implicated in important pathological processes, including rheumatoid arthritis and ischemia-reperfusion injury. Therefore, inhibition of JNK is of interest for molecular targeted therapy to treat various diseases. We synthesized 13 derivatives of our reported JNK inhibitor 11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one oxime and evaluated their binding to the three JNK isoforms and their biological effects. Eight compounds exhibited submicromolar binding affinity for at least one JNK isoform. Most of these compounds also inhibited lipopolysaccharide (LPS)-induced nuclear factor-κB/activating protein 1 (NF-κB/AP-1) activation and interleukin-6 (IL-6) production in human monocytic THP1-Blue cells and human MonoMac-6 cells, respectively. Selected compounds (4f and 4m) also inhibited LPS-induced c-Jun phosphorylation in MonoMac-6 cells, directly confirming JNK inhibition. We conclude that indenoquinoxaline-based oximes can serve as specific small-molecule modulators for mechanistic studies of JNKs, as well as potential leads for the development of anti-inflammatory drugs.
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DOI：
10.1073/pnas.251194298
发表时间：
2001-11-20
影响因子：
11.1
作者：
Bennett, BL;Sasaki, DT;Anderson, DW
通讯作者：
Anderson, DW
影响因子：
--
作者：
Guma, Monica;Ronacher, Lisa M.;Firestein, Gary S.;Karin, Michael;Corr, Maripat
通讯作者：
Corr, Maripat
DOI：
10.1016/j.bbapap.2009.11.002
发表时间：
2010-03-01
影响因子：
3.2
作者：
Bogoyevitch, Marie A.;Ngoei, Kevin R. W.;Ng, Dominic C. H.
通讯作者：
Ng, Dominic C. H.
影响因子：
5.6
作者：
Hepp Rehfeldt SC;Majolo F;Goettert MI;Laufer S
通讯作者：
Laufer S
影响因子：
4.6
作者：
Daina A;Michielin O;Zoete V
通讯作者：
Zoete V