Prospecting for natural products by genome mining and microcrystal electron diffraction.
Prospecting for natural products by genome mining and microcrystal electron diffraction.
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DOI：
10.1038/s41589-021-00834-2
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发表时间：
2021-08
影响因子：
14.8
通讯作者：
Nelson HM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim LJ;Ohashi M;Zhang Z;Tan D;Asay M;Cascio D;Rodriguez JA;Tang Y;Nelson HM
超过60%的药物与天然产物（NPs）有关，这些天然产物是由生物体产生的化学物质。尽管如此，在过去的几十年里，天然产品的发现速度已经放缓。在许多情况下，NP发现的限速步骤是结构表征。在这里，我们报告使用微晶电子衍射（MicroED），一种新兴的低温电子显微镜（CryoEM）方法，结合基因组挖掘，以加速NP的发现和结构阐明。作为强有力的原理证明，我们迅速确定了一种新的2-吡啶酮NP Py-469（1）的结构，并修改了Fischerin（2）的结构，Fischerin是一种25年前分离的NP，具有强细胞毒性，但迄今为止结构归属不明确。这项研究有力地证明了MicroED和合成生物学在NP发现中的协同作用，这些技术结合在一起将最终加快新药发现的速度。
More than 60% of pharmaceuticals are related to natural products (NPs), chemicals produced by living organisms. Despite this fact, the rate of natural product discovery has slowed over the past few decades. In many cases the rate-limiting step in NP discovery is structural characterization. Here we report the use of microcrystal electron diffraction (MicroED), an emerging cryogenic electron microscopy (CryoEM) method, in combination with genome mining to accelerate NP discovery and structural elucidation. As powerful proofs-of-principle we rapidly determine the structure of a new 2-pyridone NP, Py-469 (1), and revise the structure of fischerin (2), an NP isolated more than 25 years ago, with potent cytotoxicity but hitherto ambiguous structural assignment. This study serves as a powerful demonstration of the synergy of MicroED and synthetic biology in NP discovery, technologies that when taken together will ultimately accelerate the rate at which new drugs are discovered.
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Gonen T