Analysis of proteome-wide degradation dynamics in ALS SOD1 iPSC-derived patient neurons reveals disrupted VCP homeostasis.
Analysis of proteome-wide degradation dynamics in ALS SOD1 iPSC-derived patient neurons reveals disrupted VCP homeostasis.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2023.113160
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发表时间：
2023-10-31
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
SOD 1突变通过功能获得效应引起肌萎缩侧索硬化症（ALS），然而错误折叠的突变SOD 1（mutSOD 1）蛋白损害人类运动神经元（MN）的机制仍不清楚。在这里，我们使用诱导的多能干细胞衍生的MN耦合到代谢稳定同位素标记和质谱研究蛋白质组范围内的降解动力学。我们发现了几种蛋白质，包括ALS致病valosin蛋白（VCP），主要作用于蛋白酶体降解和自噬，mutSOD 1相对于同基因对照MN降解较慢。VCP的相互作用组在体外mutSOD 1 MN中改变，而VCP选择性地在ALS-SOD 1患者的受影响运动皮层中积累。VCP的过表达在体外MN和C. elegans模型，部分原因是其能够调节不溶性mutSOD 1的降解。我们的研究结果表明，VCP有助于mutSOD 1依赖性变性，连接两个不同的ALS致病基因，并强调ALS病理生理学中的选择性蛋白质降解损伤。Tsioras等人使用稳定同位素标记结合质谱法研究ALS SOD 1和同基因对照iPSC衍生神经元中的蛋白质组降解动力学。VCP在mutSOD 1运动神经元中持续存在; VCP可以通过调节不溶性SOD 1的降解来挽救突变SOD 1在体外和体内的毒性。
Mutations in SOD1 cause amyotrophic lateral sclerosis (ALS) through gain-of-function effects, yet the mechanisms by which misfolded mutant SOD1 (mutSOD1) protein impairs human motor neurons (MNs) remain unclear. Here, we use induced-pluripotent-stem-cell-derived MNs coupled to metabolic stable isotope labeling and mass spectrometry to investigate proteome-wide degradation dynamics. We find several proteins, including the ALS-causal valosin-containing protein (VCP), which predominantly acts in proteasome degradation and autophagy, that degrade slower in mutSOD1 relative to isogenic control MNs. The interactome of VCP is altered in mutSOD1 MNs in vitro, while VCP selectively accumulates in the affected motor cortex of ALS-SOD1 patients. Overexpression of VCP rescues mutSOD1 toxicity in MNs in vitro and in a C. elegans model in vivo, in part due to its ability to modulate the degradation of insoluble mutSOD1. Our results demonstrate that VCP contributes to mutSOD1-dependent degeneration, link two distinct ALS-causal genes, and highlight selective protein degradation impairment in ALS pathophysiology. Tsioras et al. use stable isotope labeling coupled with mass spectrometry to study proteome degradation dynamics in ALS SOD1 and isogenic control iPSC-derived neurons. VCP persists in mutSOD1 motor neurons; VCP can rescue mutant SOD1 toxicity in vitro and in vivo by modulating the degradation of insoluble SOD1.
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影响因子：
3.9
作者：
Abel, Olubunmi;Powell, John F.;Al-Chalabi, Ammar
通讯作者：
Al-Chalabi, Ammar
DOI：
10.1073/pnas.0605814103
发表时间：
2006-09-12
影响因子：
11.1
作者：
Ferri, Alberto;Cozzolino, Mauro;Carri, Maria Teresa
通讯作者：
Carri, Maria Teresa
影响因子：
5.3
作者：
Castellanos-Montiel MJ;Chaineau M;Durcan TM
通讯作者：
Durcan TM
影响因子：
4.5
作者：
Baskoylu, Saba N.;Yersak, Jill;Hart, Anne C.
通讯作者：
Hart, Anne C.
影响因子：
5.7
作者：
Blythe, Emily E.;Gates, Stephanie N.;Martin, Andreas
通讯作者：
Martin, Andreas