ZNF382 controls mouse neuropathic pain via silencer-based epigenetic inhibition of Cxcl13 in DRG neurons.
ZNF382 controls mouse neuropathic pain via silencer-based epigenetic inhibition of Cxcl13 in DRG neurons.
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ZNF382 通过基于消音器的 DRG 神经元中 Cxcl13 的表观遗传抑制来控制小鼠神经性疼痛
DOI：
10.1084/jem.20210920
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发表时间：
2021-12-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Yan M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ma L;Yu L;Jiang BC;Wang J;Guo X;Huang Y;Ren J;Sun N;Gao DS;Ding H;Lu J;Zhou H;Zou L;Gao Y;Wang L;Sun K;Ming Y;Meng Z;Tao YX;Yan M
这项研究表明，周围神经损伤诱导的ZNF 382在DRG中的下调可能通过DRG神经元中基于沉默子的CXCL 13（一种关键的神经性疼痛参与者）的表观遗传去抑制而导致神经性疼痛。神经损伤引起的背根神经节（DRG）基因表达的改变是神经病理性疼痛发生的关键。然而，这些变化是如何发生的仍然难以捉摸。在这里，我们报告的下调锌指蛋白382（ZNF 382）在受损的DRG神经元神经损伤后。挽救这种下调减弱伤害性超敏反应。相反，模拟这种下调产生神经性疼痛症状，其通过C-X-C基序趋化因子13（CXCL 13）敲除或其受体CXCR 5敲除而减轻。从机制上讲，Cxcl 13启动子上游远端的一个已鉴定的顺式作用沉默子通过与ZNF 382结合抑制Cxcl 13的转录。阻断这种结合或基因上删除这种沉默子可消除ZNF 382对Cxcl 13转录的抑制，并削弱ZNF 382诱导的抗伤害感受。此外，ZNF 382下调破坏了抑制性表观遗传复合物，该复合物含有组蛋白去乙酰化酶1和SET结构域在沉默子-启动子环处分叉1，导致Cxcl 13转录激活。因此，神经性疼痛需要ZNF 382下调，这可能是通过基于沉默子的CXCL 13（背根神经节神经元中关键的神经性疼痛参与者）的表观遗传去抑制来实现的。
This study demonstrates that peripheral nerve injury–induced downregulation of ZNF382 in DRG contributes to neuropathic pain likely through silencer-based epigenetic disinhibition of CXCL13, a key neuropathic pain player, in DRG neurons. Nerve injury–induced changes of gene expression in dorsal root ganglion (DRG) are critical for neuropathic pain genesis. However, how these changes occur remains elusive. Here we report the down-regulation of zinc finger protein 382 (ZNF382) in injured DRG neurons after nerve injury. Rescuing this down-regulation attenuates nociceptive hypersensitivity. Conversely, mimicking this down-regulation produces neuropathic pain symptoms, which are alleviated by C-X-C motif chemokine 13 (CXCL13) knockdown or its receptor CXCR5 knockout. Mechanistically, an identified cis-acting silencer at distal upstream of the Cxcl13 promoter suppresses Cxcl13 transcription via binding to ZNF382. Blocking this binding or genetically deleting this silencer abolishes the ZNF382 suppression on Cxcl13 transcription and impairs ZNF382-induced antinociception. Moreover, ZNF382 down-regulation disrupts the repressive epigenetic complex containing histone deacetylase 1 and SET domain bifurcated 1 at the silencer-promoter loop, resulting in Cxcl13 transcriptional activation. Thus, ZNF382 down-regulation is required for neuropathic pain likely through silencer-based epigenetic disinhibition of CXCL13, a key neuropathic pain player, in DRG neurons.
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