Allosteric coupling of sub-millisecond clamshell motions in ionotropic glutamate receptor ligand-binding domains.
Allosteric coupling of sub-millisecond clamshell motions in ionotropic glutamate receptor ligand-binding domains.
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DOI：
10.1038/s42003-021-02605-0
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发表时间：
2021-09-09
影响因子：
5.9
通讯作者：
Neuweiler H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rajab S;Bismin L;Schwarze S;Pinggera A;Greger IH;Neuweiler H
嗜离子性谷氨酸受体（iGluRs）介导脑内信号传递，是重要的药物靶点。结构研究显示了iGluRs的快照，提供了对门控机制的理解，然而驱动受体机制的快速运动在很大程度上是难以捉摸的。在这里，我们检测了三种主要iGluR亚型中分离的贝壳状配体结合域（lbd）的构象变化动力学，这些lbd在激动剂结合时启动门控。我们设计了荧光探针，通过纳秒荧光相关光谱测量区域运动。我们观察到LBD动力学的广泛动力学谱是iGluRs激活的基础。微秒翻盖运动在二聚化时变慢，在完全和部分激动剂结合时冻结。我们发现了NMDA - LBD异二聚体中的变抗偶联，其中l -谷氨酸与GluN2A - LBD的结合阻止了与甘氨酸结合的GluN1 - LBD的翻盖运动。我们的研究结果揭示了LBD在iGluRs中的快速动态，并提出了NMDA受体负变构协同作用的机制。Rajab等人研究了三种主要的嗜电离性谷氨酸受体亚型的配体结合域（LBD）闭合的动力学。他们发现所有三种亚型LBD的载子状态都有明显的亚毫秒波动，并揭示了LBD动力学中跨二聚化界面的变弹性通信途径
Ionotropic glutamate receptors (iGluRs) mediate signal transmission in the brain and are important drug targets. Structural studies show snapshots of iGluRs, which provide a mechanistic understanding of gating, yet the rapid motions driving the receptor machinery are largely elusive. Here we detect kinetics of conformational change of isolated clamshell-shaped ligand-binding domains (LBDs) from the three major iGluR sub-types, which initiate gating upon binding of agonists. We design fluorescence probes to measure domain motions through nanosecond fluorescence correlation spectroscopy. We observe a broad kinetic spectrum of LBD dynamics that underlie activation of iGluRs. Microsecond clamshell motions slow upon dimerization and freeze upon binding of full and partial agonists. We uncover allosteric coupling within NMDA LBD hetero-dimers, where binding of L-glutamate to the GluN2A LBD stalls clamshell motions of the glycine-binding GluN1 LBD. Our results reveal rapid LBD dynamics across iGluRs and suggest a mechanism of negative allosteric cooperativity in NMDA receptors. Rajab et al. study the dynamics of closure of ligand binding domains (LBD) of the three major ionotropic glutamate receptor subtypes. They find pronounced sub-millisecond fluctuations in the apo state of LBDs from all three sub-types and reveal a pathway of allosteric communication in LBD dynamics across the dimerization interface
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AMPA受体GLUA2在休息，预开口和脱敏状态中的结构和动力学。
影响因子：
64.5
作者：
Dürr KL;Chen L;Stein RA;De Zorzi R;Folea IM;Walz T;Mchaourab HS;Gouaux E
通讯作者：
Gouaux E
DOI：
10.1126/science.aad3873
发表时间：
2016-04-29
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Herguedas B;García-Nafría J;Cais O;Fernández-Leiro R;Krieger J;Ho H;Greger IH
通讯作者：
Greger IH
影响因子：
13.8
作者：
Karakas, Erkan;Regan, Michael C.;Furukawa, Hiro
通讯作者：
Furukawa, Hiro
影响因子：
4.8
作者：
Ahmed, H. Ahmed;Loh, Adrienne P.;Oswald, Robert E.
通讯作者：
Oswald, Robert E.
影响因子：
5.6
作者：
Jensen, Mette H.;Sukumaran, Madhav;Neuweiler, Hannes
通讯作者：
Neuweiler, Hannes