Effect of dexamethasone treatment on the biotransformation of glyceryl trinitrate: cytochrome P450 3A1 mediated activation of rat aortic guanylyl cyclase by glyceryl trinitrate.
Effect of dexamethasone treatment on the biotransformation of glyceryl trinitrate: cytochrome P450 3A1 mediated activation of rat aortic guanylyl cyclase by glyceryl trinitrate.
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地塞米松治疗对三硝酸甘油生物转化的影响：细胞色素 P450 3A1 介导三硝酸甘油激活大鼠主动脉鸟苷酸环化酶。
DOI：
10.1139/y94-217
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发表时间：
1994
影响因子：
2.1
通讯作者：
Bennett,BM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McDonald,BJ;Monkewich,GJ;Long,PG;Anderson,DJ;Thomas,PE;Bennett,BM
Il est généralement admis que les nitrates organiques agissent via une biotransformation vasculaire en un activateur de guanylyl cyclase (probablement NO) induisant une augmentation de l'accumulation de GMP cyclique et une plus grande relaxation du muscle vasculaire lisse. Nous avons déjà montré que le cytochrome P450 peut médier la biotransformation du trinitrate de glycéryle (GTN) et qu'au moins une partie de cette biotransformation participe à la formation d'un activateur de guanylyl cyclase. Pour évaluer le rôle de la sous-famille de cytochromes P450 3A dans ce phénomène, nous avons traité des rats femelles et mâles avec du dexaméthasone (DEX) (150 mg/kg, i.p., par jour pendant 3 jours). Dans des conditions anaérobies, la biotransformation microsomiale hépatique du GTN a augmenté d'un facteur trois chez les rats mâles traités au DEX comparativement aux autres groupes traités. L'incubation d'une fraction de 100 000 ×gde surnageant aortique de rats non traités (comme source de guanylyl cyclase) avec du GTN et des microsomes hépatiques provenant de tous les groupes de rats a provoqué des augmentations concentrations-dépendantes de F activation de la guanylyl cyclase. L'activation de la guanylyl cyclase des microsomes des rats femelles et mâles traités au DEX s'est avérée significativement plus importante que celle des microsomes des rats femelles et mâles nontraités. De plus, l'activation de la guanylyl cyclase, induite par GTN et médiée par les microsomes des rats femelles et mâles traités au DEX, a été inhibée de façon marquée par un anticorps polyclonal dirigé contre le CYP3A1 de rat. Le CYP3A2 étant absent ou en très petites quantités dans les microsomes hépatiques des rats femelles adultes traités au DEX, ceci identifie le CYP3A1 comme une isoforme capable de biotransformer le GTN en un activateur de guanylyl cyclase. Similairement, l'anticorps monoclonal dirigé contre le CYP2C11 a inhibé l'activation de guanylyl cyclase, induite par GTN et médiée par les microsomes des rats mâles témoins; le CYP2C11 a donc été identifié comme une isoforme capable de biotransformer le GTN en un activaleur de guanylyl cyclase. Le traitement au DEX n'a pas eu d'effet sur la relaxation, induite par GTN, de l'aorte isolée des rats femelles et des rats mâles. Toutefois, la biotransformation du GTN dans l'aorte intacte des rats mâles traités au DEX a été réduite. Ceci suggère que le traitement au DEX n'affecte que la partie de la biotransformation aortique du GTN qui n'est pas impliquée dans la formation d'un activateur de guanylyl cyclase.Mots clés: trinitrate de glycéryle, dexaméthasone, guanylyl cyclase, cytochrome P450, vasodilatation, biotransformation.[Traduit par la Rédaction]
