Interaction of D, L-erythro- and D,L-threo-gamma-fluoromethotrexate with human leukemia cell dihydrofolate reductase.
Interaction of D, L-erythro- and D,L-threo-gamma-fluoromethotrexate with human leukemia cell dihydrofolate reductase.
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D,L-赤型和 D,L-苏型-γ-氟甲氨蝶呤与人白血病细胞二氢叶酸还原酶的相互作用。
DOI：
10.1016/0006-2952(89)90532-7
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发表时间：
1989
影响因子：
5.8
通讯作者：
Coward,JK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McGuire,JJ;Haile,WH;Coward,JK
γ-氟甲喋呤(FMTX)是一种谷氨酰化程度较低的抗癌药物甲氨蝶呤(MTX)的模拟物，在MTX多γ-谷氨酸盐的作用研究中很有用。用于合成FMTX的4-氟谷氨酸的C-4位有第二个手性中心，因此FMTX以L-红血球和D，L-三对映异构体的形式出现。用离心柱技术在人白血病细胞系CCRF-CEM中研究了这两种非对映异构体与细胞内二氢叶酸还原酶的相互作用。对细胞悬浮在未标记药物后放射性标记从[~3H]MTX饱和的二氢叶酸还原酶上移位的速率的测量表明，MTX和FMTX的红异构体的移位速率基本相同；FMTX的三异构体的移位速度较慢，但这些数据的解释不明确，因为三-FMTX的转运速度可能是有限的。在二氢叶酸还原酶饱和[~3H]-FMTX的相互实验中，红异构体和MTX在置换方面再次表现出相同的行为。当二氢叶酸还原酶与[~3H]-FMTX饱和时，无论置换剂是MTX还是异构体，放射性标记的置换速度都明显快于其他任何一种放射性标记。这些结果表明，抑制剂与二氢叶酸还原酶的相互作用具有明显的立体专一性，其中三异构体的失活速度较快。因此，在两种FMTX非对映异构体中，红异构体最接近MTX的性质。
Gamma-fluoromethotrexate (FMTX) is a poorly glutamylated mimic of the anti-cancer drug methotrexate (MTX) which is useful in studies of the roles of MTX poly-γ-glutamates. A second chiral center occurs at C-4 of the 4-fluoroglutamate used to synthesize FMTX and, as a consequence, FMTX occurs as bothd,l-erythro andd,l-threodiastereomers. The interaction of both diastereomers with intracellular dihydrofolate reductase has been examined in the human leukemia cell line CCRF-CEM, using a centrifugal column technique. Measurements of the rate at which radiolabel was displaced from [3H]MTX-saturated dihydrofolate reductase following suspension of the cells in unlabeled drug indicated that MTX and theerythroisomer of FMTX gave essentially the same rate of displacement; the rate of displacement by thethreoisomer of FMTX was slower, but the interpretation of these data was ambiguous since the rate of transport ofthreo-FMTX may have been limiting. In reciprocal experiments in which dihydrofolate reductase was saturated with [3H]erythro-FMTX, theerythroisomer and MTX again behaved equivalently in terms of displacement. When dihydrofolate reductase was saturated with [3H]threo-FMTX, the radiolabel was clearly displaced at a much faster rate than either other radiolabel regardless of whether the displacing agent was MTX or the isomer. These results indicate a distinct stereospecificity for interaction of inhibitor with dihydrofolate reductase in which thethreoisomer has a faster off-rate. Of the two FMTX diastereomers, theerythroisomer thus most closely mimics the properties of MTX.
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DOI：
10.1016/s0021-9258(18)88843-3
发表时间：
1985-06
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
J. McGuire;J. Coward
通讯作者：
J. McGuire;J. Coward
通过高压液相色谱在体外艾氏腹水肿瘤细胞中评估甲氨蝶呤聚-γ-谷氨酰衍生物的快速形成及其与二氢叶酸还原酶的关联。
DOI：
--
发表时间：
1982
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Fry,DW;Yalowich,JC;Goldman,ID
通讯作者：
Goldman,ID
叶酸类似物非底物和叶酰聚谷氨酸合成酶抑制剂作为潜在的癌症化疗药物。
DOI：
--
发表时间：
1987
期刊：
NCI monographs : a publication of the National Cancer Institute
影响因子：
--
作者：
McGuire,JJ;Piper,JR;Coward,JK;Galivan,J
通讯作者：
Galivan,J
γ-氟甲氨蝶呤：二氢叶酸还原酶有效抑制剂的合成和生物活性，其形成聚γ-谷氨酸的能力大大降低。
DOI：
10.1073/pnas.82.9.2598
发表时间：
1985
影响因子：
11.1
作者：
Galivan,J;Inglese,J;McGuire,JJ;Nimec,Z;Coward,JK
通讯作者：
Coward,JK
D-甲氨蝶呤作为商业甲氨蝶呤污染物的出现和意义。
影响因子：
11.2
作者：
Cramer,SM;Schornagel,JH;Kalghatgi,KK;Bertino,JR;Horvath,C
通讯作者：
Horvath,C