Designing Novel BCR-ABL Inhibitors for Chronic Myeloid Leukemia with Improved Cardiac Safety.
Designing Novel BCR-ABL Inhibitors for Chronic Myeloid Leukemia with Improved Cardiac Safety.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c01853
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发表时间：
2022-08-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Malhotra, Sanjay V.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pandrala, Mallesh;Bruyneel, Arne Antoon N.;Hnatiuk, Anna P.;Mercola, Mark;Malhotra, Sanjay V.
开发针对 BCR-ABL 癌基因的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 和/或急性淋巴细胞白血病的有效方法。然而，目前可用的抑制剂受到耐药性和毒性的限制。 Ponatinib 是第三代抑制剂，对野生型和突变型 BCR-ABL 激酶（包括对所有其他现有 TKI 具有耐药性的“看门人”T315I 突变）均表现出优异的疗效。然而，它是 FDA 批准的 TKI 中心脏毒性最强的之一。在此，我们报告了一系列新型强效 BCR-ABL 抑制剂的结构指导设计，特别是针对 T315I 突变。我们的药物设计范式与 iPSC 心肌细胞模型相结合。系统结构-活性关系研究确定了两种化合物 33a 和 36a，它们显着抑制天然 BCR-ABL 和 T315I 突变体的激酶活性。我们已经确定了迄今为止报道的对心脏最安全的 TKI，它们可用于有效治疗 T315I 突变的 CML 患者。
Development of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting the BCR-ABL oncogene constitutes an effective approach for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) and/or acute lymphoblastic leukemia. However, currently available inhibitors are limited by drug resistance and toxicity. Ponatinib, a third-generation inhibitor, has demonstrated excellent efficacy against both wild type and mutant BCR-ABL kinase, including the “gatekeeper” T315I mutation that is resistant to all other currently available TKIs. However, it is one of the most cardiotoxic of the FDA-approved TKIs. Herein, we report the structure-guided design of a novel series of potent BCR-ABL inhibitors, particularly for the T315I mutation. Our drug design paradigm was coupled to iPSC–cardiomyocyte models. Systematic structure–activity relationship studies identified two compounds, 33a and 36a, that significantly inhibit the kinase activity of both native BCR-ABL and the T315I mutant. We have identified the most cardiac-safe TKIs reported to date, and they may be used to effectively treat CML patients with the T315I mutation.
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