Silencing of the Lats2 tumor suppressor overrides a p53-dependent oncogenic stress checkpoint and enables mutant H-Ras-driven cell transformation.
Silencing of the Lats2 tumor suppressor overrides a p53-dependent oncogenic stress checkpoint and enables mutant H-Ras-driven cell transformation.
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DOI：
10.1038/onc.2009.270
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发表时间：
2009-12-17
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Oren, M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aylon, Y.;Yabuta, N.;Besserglick, H.;Buganim, Y.;Rotter, V.;Nojima, H.;Oren, M.
Lats2肿瘤抑制蛋白通过阻止mdm2驱动的p53降解，在有丝分裂器应激反应中促进p53激活。我们现在报道Lats2也在atr - chk1介导的应激检查点中发挥作用，以响应致癌的H-Ras。激活的突变体H-Ras触发Lats2从中心体转位到细胞核，同时增加Lats2蛋白水平。这导致p53活性的诱导，促凋亡基因的上调，抗凋亡基因的下调，最终导致凋亡细胞死亡。许多在凋亡中存活下来的细胞会经历衰老。然而，尽管保持高突变的H-Ras表达，一小部分细胞逃脱了这种检查点机制。这些逃逸者表现出增加的基因组不稳定性，这是由相当一部分具有微核和多倍体基因组的细胞所证明的。有趣的是，这些细胞表现出显著降低的Lats2水平，并伴有Lats2基因启动子高甲基化的增强。我们的研究结果表明，Lats2可能在猝灭h - ras诱导的转化中发挥重要作用，而沉默Lats2的表达可能是促进肿瘤进展的一种机制。
The Lats2 tumor suppressor protein has previously been implicated in promoting p53 activation in response to mitotic apparatus stress, by preventing Mdm2-driven p53 degradation. We now report that Lats2 also plays a role in an ATR-Chk1-mediated stress checkpoint in response to oncogenic H-Ras. Activated mutant H-Ras triggers the translocation of Lats2 from centrosomes into the nucleus, coupled with an increase in Lats2 protein levels. This leads to induction of p53 activity, upregulation of proapoptotic genes, downregulation of antiapoptotic genes and eventually apoptotic cell death. Many of the cells that survive apoptosis undergo senescence. However, a fraction of the cells escape this checkpoint mechanism, despite maintaining high mutant H-Ras expression. These escapers display increased genome instability, as evidenced by a substantial fraction of cells with micronuclei and cells with polyploid genomes. Interestingly, such cells exhibit markedly reduced levels of Lats2, in conjunction with enhanced hypermethylation of the Lats2 gene promoter. Our findings suggest that Lats2 might play an important role in quenching H-Ras-induced transformation, while silencing of Lats2 expression might serve as a mechanism to enable tumor progression.
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