Histone demethylase RBP2 mediates the blast crisis of chronic myeloid leukemia through an RBP2/PTEN/BCR-ABL cascade.
Histone demethylase RBP2 mediates the blast crisis of chronic myeloid leukemia through an RBP2/PTEN/BCR-ABL cascade.
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组蛋白去甲基化酶 RBP2 通过 RBP2/PTEN/BCR-ABL 级联介导慢性粒细胞白血病的急变。
DOI：
10.1016/j.cellsig.2019.109360
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发表时间：
2019-11
影响因子：
4.8
通讯作者：
Chen Chunyan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yin Xiaolin;Zhou Minran;Fu Yue;Yang Lin;Xu Man;Sun Ting;Wang Xiaoming;Huang Tao;Chen Chunyan
表观遗传障碍在肿瘤的发生和发展中起着关键作用，其中组蛋白甲基化异常是常见的。慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)患者对TKI疗效较好，而急变期(CML-BP)患者疗效较差，病死率较高。然而，尽管慢性粒细胞白血病的急变机制尚不清楚，但bcr-abl的高表达和激活通常与CML急变有关。我们发现组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)去甲基酶RBP2的表达与bcr-abl的表达呈负相关，这表明这两个基因之间存在调控联系。我们还发现，RBP2通过直接下调PTEN的表达来介导BCR-ABL的去磷酸化，这依赖于组蛋白去甲基酶的活性，而PTEN靶向于BCR-ABL的蛋白磷酸酶活性，BCR-ABL是一种直接去磷酸化BCR-ABL的磷酸酶。在临床标本中，RBP2和PTEN的表达呈正相关。这些数据表明，RBP2的低表达通过激活RBP2/PTEN/BCR-ABL级联反应促进了BLAST危机的转变。
Epigenetic disorders play a key role in tumorigenesis and development, among which histone methylation abnormalities are common. While patients living with chronic myeloid leukemia in the chronic phase (CML-CP) have a good response to TKI, blastic phase (CML-BP) patients demonstrate poor efficacy and high fatality rates. However, while the mechanism of blast crisis of chronic myeloid leukemia remains unclear, high expression and activation of BCR-ABL are usually related to CML blast crisis transition. We found that histone H3 lysine 4 (H3K4) demethylase RBP2 expression is negatively correlated with BCR-ABL expression, which suggests a regulatory link between these two genes. We also discovered that RBP2 mediates the dephosphorylation of BCR-ABL by directly downregulating PTEN expression, depending on histone demethylase activity, while PTEN targets protein phosphatase activity of BCR-ABL, a phosphatase which directly dephosphorylates BCR-ABL. In clinical specimens, the mRNA expression of RBP2 was found to be positively correlated with that of PTEN. These data suggest that the under-expression of RBP2 promotes blast crisis transition by activating an RBP2/PTEN/BCR-ABL cascade.
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