SREBP1 regulates Lgals3 activation in response to cholesterol loading.
SREBP1 regulates Lgals3 activation in response to cholesterol loading.
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DOI：
10.1016/j.omtn.2022.05.028
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发表时间：
2022-06-14
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Guo, Lian-Wang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Jing;Shen, Hongtao;Owens, Gary K.;Guo, Lian-Wang
平滑肌细胞可塑性异常是血管疾病的病因。胆固醇诱导SMC表型转变，高LGALS3（半乳糖凝集素-3）表达。这种致动脉粥样硬化过程的分子基础尚不清楚，特别是固醇调节元件结合蛋白-1 （SREBP1）的机制作用，它是脂质代谢的主要调节因子。本研究表明，胆固醇负荷刺激小鼠、大鼠和人类SMCs中SREBP1的表达。SREBP1正调控LGALS3的表达（反之亦然），而kr<s:1> ppel样因子-15 （KLF15）作为负调控因子。两者都与Lgals3启动子结合，但在离散的位点，如染色质免疫沉淀- qpcr和电泳迁移转移试验所显示的那样。SREBP1和LGALS3均能抑制KLF15蛋白，阻断乙酰组蛋白读取器的溴/外结构域蛋白（BETs）家族可抑制胆固醇刺激的SREBP1/LGALS3蛋白产生。此外，沉默溴结构域蛋白2 （BRD2，而不是其他BETs）降低了SREBP1；内源性BRD2与SREBP1的转录活性结构域、其自身的启动子DNA以及Lgals3共同免疫沉淀。因此，研究结果确定了一个以前未被表征的胆固醇反应双体- srebp1和LGALS3，它们构成了一个可以被BETs抑制阻断的前馈电路。这项研究为SMC表型转变和潜在的干预靶点提供了新的见解。平滑肌细胞在富含胆固醇的环境中转变为表达lgals3的多电位状态，这是动脉粥样硬化发生的关键事件。我们在体外鉴定出SREBP1和LGALS3相互正向调节表达的胆固醇响应前馈二联体，可以通过抑制组蛋白编码读取器的BET家族来消除。
Aberrant smooth muscle cell (SMC) plasticity is etiological to vascular diseases. Cholesterol induces SMC phenotypic transition featuring high LGALS3 (galectin-3) expression. This proatherogenic process is poorly understood for its molecular underpinnings, in particular, the mechanistic role of sterol regulatory-element binding protein-1 (SREBP1), a master regulator of lipid metabolism. Herein we show that cholesterol loading stimulated SREBP1 expression in mouse, rat, and human SMCs. SREBP1 positively regulated LGALS3 expression (and vice versa), whereas Krüppel-like factor-15 (KLF15) acted as a negative regulator. Both bound to the Lgals3 promoter, yet at discrete sites, as revealed by chromatin immunoprecipitation-qPCR and electrophoretic mobility shift assays. SREBP1 and LGALS3 each abated KLF15 protein, and blocking the bromo/extraterminal domain-containing proteins (BETs) family of acetyl-histone readers abolished cholesterol-stimulated SREBP1/LGALS3 protein production. Furthermore, silencing bromodomain protein 2 (BRD2; but not other BETs) reduced SREBP1; endogenous BRD2 co-immunoprecipitated with SREBP1’s transcription-active domain, its own promoter DNA, and that of Lgals3. Thus, results identify a previously uncharacterized cholesterol-responsive dyad—SREBP1 and LGALS3, constituting a feedforward circuit that can be blocked by BETs inhibition. This study provides new insights into SMC phenotypic transition and potential interventional targets. Smooth muscle cells in a cholesterol-rich environment transition to a LGALS3-expressing multi-potential state, a key event in atherogenesis. We identify a cholesterol-responsive feedforward dyad of SREBP1 and LGALS3 positively regulating each other’s expression in vitro, which can be abolished by inhibiting the BET family of histone code readers.
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大鼠主动脉血管平滑肌细胞的原发性培养：一种新方法。
DOI：
10.12659/msm.902816
发表时间：
2017-08-19
期刊：
Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research
影响因子：
--
作者：
Chi J;Meng L;Pan S;Lin H;Zhai X;Liu L;Zhou C;Jiang C;Guo H
通讯作者：
Guo H
影响因子：
16.6
作者：
Lee JE;Park YK;Park S;Jang Y;Waring N;Dey A;Ozato K;Lai B;Peng W;Ge K
通讯作者：
Ge K
影响因子：
37.8
作者：
Kim SY;Zhang X;Schiattarella GG;Altamirano F;Ramos TAR;French KM;Jiang N;Szweda PA;Evers BM;May HI;Luo X;Li H;Szweda LI;Maracaja-Coutinho V;Lavandero S;Gillette TG;Hill JA
通讯作者：
Hill JA
影响因子：
4.8
作者：
Knights, Alexander J.;Yik, Jinfen J.;Quinlan, Kate G. R.
通讯作者：
Quinlan, Kate G. R.
DOI：
10.1016/j.jacbts.2020.12.015
发表时间：
2021-03
期刊：
JACC. Basic to translational science
影响因子：
--
作者：
Li J;Urabe G;Huang Y;Zhang M;Wang B;Marcho L;Shen H;Kent KC;Guo LW
通讯作者：
Guo LW