Inhibiting HTLV-1 Protease: A Viable Antiviral Target.
Inhibiting HTLV-1 Protease: A Viable Antiviral Target.
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DOI：
10.1021/acschembio.0c00975
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发表时间：
2021-03-19
影响因子：
4
通讯作者：
Schiffer CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lockbaum GJ;Henes M;Talledge N;Rusere LN;Kosovrasti K;Nalivaika EA;Somasundaran M;Ali A;Mansky LM;Kurt Yilmaz N;Schiffer CA
人类嗜T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）是一种逆转录病毒，可引起严重的麻痹性神经系统疾病和免疫紊乱以及癌症。据估计，全世界有2000万人感染了HTLV-1，在世界某些地区的患病率达到30%。与HIV-1形成鲜明对比的是，没有针对HTLV-1的直接作用的抗病毒药物（DAA）。HTLV-1的乙酰基蛋白酶是与HIV-1类似的二聚体，并加工病毒多蛋白以允许病毒成熟。我们报告说，FDA批准的HIV-1蛋白酶抑制剂达芦那韦（DRV）以0.8 μM的效力抑制该酶，并为针对HTLV-1的药物设计提供了一个支架。我们设计和合成的DRV类似物实现了对HTLV-1蛋白酶的亚微摩尔抑制，并在病毒成熟测定和慢性HTLV-1感染细胞系中抑制Gag加工。这些抑制剂与HTLV-1蛋白酶的共晶结构突出了未来抑制剂设计的机会。我们的研究结果表明，开发高效的HTLV-1蛋白酶抑制剂作为治疗剂对HTLV-1感染的承诺。
Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is a retrovirus that can cause severe paralytic neurologic disease and immune disorders as well as cancer. An estimated 20 million people worldwide are infected with HTLV-1, with prevalence reaching 30% in some parts of the world. In stark contrast to HIV-1, no direct acting antivirals (DAAs) exist against HTLV-1. The aspartyl protease of HTLV-1 is a dimer similar to that of HIV-1 and processes the viral polyprotein to permit viral maturation. We report that the FDA-approved HIV-1 protease inhibitor darunavir (DRV) inhibits the enzyme with 0.8 µM potency and provides a scaffold for drug design against HTLV-1. Analogs of DRV that we designed and synthesized achieved sub-micromolar inhibition against HTLV-1 protease and inhibited Gag processing in viral maturation assays and in a chronically HTLV-1 infected cell line. Cocrystal structures of these inhibitors with HTLV-1 protease highlight opportunities for future inhibitor design. Our results show promise toward developing highly potent HTLV-1 protease inhibitors as therapeutic agents against HTLV-1 infections.
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DOI：
10.1107/s090744491003982x
发表时间：
2011-04
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Evans PR
通讯作者：
Evans PR
DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1007/bf01028194
发表时间：
1993-06-01
期刊：
JOURNAL OF PROTEIN CHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
HUI, JO;TOMASSELLI, AG;HEINRIKSON, RL
通讯作者：
HEINRIKSON, RL
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH