Elevated EDAR signalling promotes mammary gland tumourigenesis with squamous metaplasia.
Elevated EDAR signalling promotes mammary gland tumourigenesis with squamous metaplasia.
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DOI：
10.1038/s41388-021-01902-6
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发表时间：
2022-03
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Brennan K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Williams R;Jobling S;Sims AH;Mou C;Wilkinson L;Collu GM;Streuli CH;Gilmore AP;Headon DJ;Brennan K
Ectodysplasin A受体（EDAR）是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一种死亡受体，在毛囊、牙齿和皮肤腺体的发育中起作用。在这里，我们报告，人雌激素受体（ER）阴性乳腺癌显示鳞状分化表达EDAR强烈。使用具有高Edar拷贝数的小鼠模型，我们表明，EDAR信号的升高导致繁殖雌性小鼠乳腺肿瘤的高发病率。这些肿瘤类似于EDAR高的人类肿瘤，因为它们的特征在于缺乏雌激素受体表达，含有广泛的鳞状化生，并显示出强的β-连环蛋白转录活性。在小鼠模型中，所有肿瘤都携带编码β-连环蛋白的CTNNB 1基因的第三外显子的体细胞缺失。该外显子的缺失产生不受约束的β-连环蛋白信号传导活性。我们还证明了β-连环蛋白活性是转化细胞生长所必需的，这表明增加的EDAR信号传导创造了一个β-连环蛋白活性可以容易地促进肿瘤发生的环境。总之，这项工作确定了一种新的死亡受体癌基因在乳腺癌中，其转化机制是基于WNT和Ectodysplasin A（EDA）途径之间的相互作用。
Ectodysplasin A receptor (EDAR) is a death receptor in the Tumour Necrosis Factor Receptor (TNFR) superfamily with roles in the development of hair follicles, teeth and cutaneous glands. Here we report that human Oestrogen Receptor (ER) negative breast carcinomas which display squamous differentiation express EDAR strongly. Using a mouse model with a high Edar copy number, we show that elevated EDAR signalling results in a high incidence of mammary tumours in breeding female mice. These tumours resemble the EDAR-high human tumours in that they are characterised by a lack of oestrogen receptor expression, contain extensive squamous metaplasia, and display strong β-catenin transcriptional activity. In the mouse model, all of the tumours carry somatic deletions of the third exon of the CTNNB1 gene that encodes β-catenin. Deletion of this exon yields unconstrained β-catenin signalling activity. We also demonstrate that β-catenin activity is required for transformed cell growth, showing that increased EDAR signalling creates an environment in which β-catenin activity can readily promote tumourigenesis. Together, this work identifies a novel death receptor oncogene in breast cancer, whose mechanism of transformation is based on the interaction between the WNT and Ectodysplasin A (EDA) pathways.
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在412例患者的基于人群的队列中，乳腺癌的固有分子特征。
影响因子：
7.4
作者：
Calza, Stefano;Hall, Per;Auer, Gert;Bjohle, Judith;Klaar, Sigrid;Kronenwett, Ulrike;T Liu, Edison;Miller, Lance;Ploner, Alexander;Smeds, Johanna;Bergh, Jonas;Pawitan, Yudi
通讯作者：
Pawitan, Yudi
DOI：
10.1023/b:jomg.0000037157.94207.33
发表时间：
2004-04-01
影响因子：
2.5
作者：
Brennan, KR;Brown, AMC
通讯作者：
Brown, AMC
影响因子：
8
作者：
Lane, TF;Philip, L
通讯作者：
Philip, L
DOI：
10.1073/pnas.0403621101
发表时间：
2004-07-06
影响因子：
11.1
作者：
Biswas, DK;Shi, Q;Iglehart, JD
通讯作者：
Iglehart, JD
影响因子：
30.8
作者：
Headon, DJ;Overbeek, PA
通讯作者：
Overbeek, PA