Kinetic Characterization of Novel HIV-1 Entry Inhibitors: Discovery of a Relationship between Off-Rate and Potency.
Kinetic Characterization of Novel HIV-1 Entry Inhibitors: Discovery of a Relationship between Off-Rate and Potency.
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DOI：
10.3390/molecules23081940
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发表时间：
2018-08-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cocklin S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meuser ME;Murphy MB;Rashad AA;Cocklin S
HIV-1进入允许的细胞仍然是一个非常有吸引力和未充分利用的治疗干预点。我们先前已经证明了使用计算手段扩展可用于优化进入抑制剂类的化学型的能力。在这里，我们继续这一努力，设计和测试三种新的化合物，能够抑制HIV-1进入。我们证明，这些进入抑制剂的核心部分的改变直接影响化合物的效力，尽管常见的近端和远端组。此外，通过建立第一次与可溶性重组SOSIP Env三聚体的基于表面等离子体共振（SPR）的相互作用测定，我们证明了解离速率（kd）参数显示出与抗病毒测定中效力的最强相关性。最后，我们建立了一个低估的配体的效力和它的程度的静电互补性（EC）与它的目标，Env复合物之间的关系。这些发现不仅拓宽了这类抑制剂的化学空间，而且还建立了一种快速简单的检测方法来评估未来的HIV-1进入抑制剂。
The entry of HIV-1 into permissible cells remains an extremely attractive and underexploited therapeutic intervention point. We have previously demonstrated the ability to extend the chemotypes available for optimization in the entry inhibitor class using computational means. Here, we continue this effort, designing and testing three novel compounds with the ability to inhibit HIV-1 entry. We demonstrate that alteration of the core moiety of these entry inhibitors directly influences the potency of the compounds, despite common proximal and distal groups. Moreover, by establishing for the first time a surface plasmon resonance (SPR)-based interaction assay with soluble recombinant SOSIP Env trimers, we demonstrate that the off-rate (kd) parameter shows the strongest correlation with potency in an antiviral assay. Finally, we establish an underappreciated relationship between the potency of a ligand and its degree of electrostatic complementarity (EC) with its target, the Env complex. These findings not only broaden the chemical space in this inhibitor class, but also establish a rapid and simple assay to evaluate future HIV-1 entry inhibitors.
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影响因子：
7.3
作者：
Wang, T;Zhang, ZX;Meanwell, NA
通讯作者：
Meanwell, NA
使用基于现场的虚拟筛选和生物酶替代品发现和优化新型的小分子HIV-1进入抑制剂。
影响因子：
2.7
作者：
Tuyishime, Marina;Danish, Matt;Princiotto, Amy;Mankowski, Marie K.;Lawrence, Rae;Lombart, Henry-Georges;Esikov, Kirill;Berniac, Joel;Kuang Liang;Ji Jingjing;Ptak, Roger G.;Madani, Navid;Cocklin, Simon
通讯作者：
Cocklin, Simon
影响因子：
3.4
作者：
Zentner I;Sierra LJ;Fraser AK;Maciunas L;Mankowski MK;Vinnik A;Fedichev P;Ptak RG;Martín-García J;Cocklin S
通讯作者：
Cocklin S
影响因子：
5.4
作者：
Pugach, Pavel;Ozorowski, Gabriel;Moore, John P.
通讯作者：
Moore, John P.
影响因子：
5.4
作者：
Hofmann, W;Schubert, D;Sodroski, J
通讯作者：
Sodroski, J