Therapeutic modulation of eIF2α phosphorylation rescues TDP-43 toxicity in amyotrophic lateral sclerosis disease models.
Therapeutic modulation of eIF2α phosphorylation rescues TDP-43 toxicity in amyotrophic lateral sclerosis disease models.
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DOI：
10.1038/ng.2853
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发表时间：
2014-02
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Bonini, Nancy M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim, Hyung-Jun;Raphael, Alya R.;LaDow, Eva S.;McGurk, Leeanne;Weber, Ross A.;Trojanowski, John Q.;Lee, Virginia M-Y;Finkbeiner, Steven;Gitler, Aaron D.;Bonini, Nancy M.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的、晚发性神经退行性疾病，主要影响运动神经元。许多与ALS相关的蛋白质，包括TDP - 43和共济失调蛋白2，一个统一的特征是它们定位于应激颗粒。出乎意料的是，我们发现调节应激颗粒的基因是酿酒酵母和黑腹果蝇中TDP - 43毒性的显著修饰因子，在果蝇中TDP - 43毒性会上调eIF2α磷酸化，并且TDP - 43与一种核心应激颗粒成分多聚腺苷酸结合蛋白（PABP）相互作用。在人类ALS脊髓神经元中，PABP异常积聚，这表明长期的应激颗粒功能障碍可能有助于发病机制的形成。我们研究了一种eIF2α磷酸化小分子抑制剂在ALS模型中的功效。这种治疗减轻了果蝇和哺乳动物神经元中TDP - 43的毒性。这些发现表明，长期应激颗粒形成所诱导的功能障碍可能直接导致ALS，并且减轻这一过程的化合物可能代表一种新的治疗方法。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal, late-onset neurodegenerative disease primarily impacting motor neurons. A unifying feature of many proteins associated with ALS, including TDP-43 and Ataxin-2, is that they localize to stress granules. Unexpectedly, we found that genes that modulate stress granules are striking modifiers of TDP-43 toxicity in Saccharomyces cerevisiae and Drosophila melanogaster, eIF2α phosphorylation is upregulated by TDP-43 toxicity in flies, and TDP-43 interacts with a central stress granule component polyA binding protein (PABP). In human ALS spinal cord neurons, PABP accumulates abnormally, suggesting that prolonged stress granule dysfunction may contribute to pathogenesis. We investigated the efficacy of a small molecule inhibitor of eIF2α-phosphorylation in ALS models. This treatment mitigated TDP-43 toxicity in flies and mammalian neurons. These findings indicate that dysfunction induced by prolonged stress granule formation may contribute directly to ALS and that compounds that mitigate this process may represent a novel therapeutic approach.
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内源性TDP-43而不是FUS，通过G3BP导致应力颗粒组件。
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Aulas A;Stabile S;Vande Velde C
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BOURBON, HM
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