Steric interference from intrinsically disordered regions controls dynamin-related protein 1 self-assembly during mitochondrial fission.
Steric interference from intrinsically disordered regions controls dynamin-related protein 1 self-assembly during mitochondrial fission.
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DOI：
10.1038/s41598-018-29001-9
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发表时间：
2018-07-18
影响因子：
4.6
通讯作者：
Ramachandran R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu B;Kennedy B;Clinton RW;Wang EJ;McHugh D;Stepanyants N;Macdonald PJ;Mears JA;Qi X;Ramachandran R
自组装、机械酶促动力蛋白超家族GTdR，动力蛋白相关蛋白1（Drp 1），催化线粒体和过氧化物酶体分裂。Drp 1中独特的内在无序区（IDRs）取代了典型发动蛋白的典型普列克底物蛋白同源（PH）结构域和富含脯氨酸的结构域（PRD），它们共同调节内吞囊泡的断裂。然而，Drp 1 IDR是否与相应的发动蛋白结构域类似地起作用仍然未知。我们表明，IDR独特的Drp 1 GTdR（G）域，“扩展80环”，虽然在位置，结构和机制不同，功能类似于发动蛋白PRD，使稳定的Drp 1线粒体招聘和抑制Drp 1合作GTdR活性在特定的合作伙伴蛋白相互作用的情况下。相应地，我们发现，另一个IDR，Drp 1可变结构域（VD），与保守的柄L1 N环，功能类似于发动蛋白PH域;第一，在一个“自抑制”的能力，限制Drp 1的活动，通过长距离的空间位阻螺旋间梯级G-结构域二聚化，第二，作为一个“支点”Drp 1自组装在适当的螺旋寄存器。我们表明，Drp 1 VD是必要的，足够的特定Drp 1磷脂相互作用。我们进一步证明，膜依赖性VD构象重排必不可少的Drp 1自抑制的缓解是偶然的基础GTP水解依赖的生成的Drp 1二聚体从低聚物在溶液中。IDR因此构象耦合酶和膜活性的Drp 1对膜分裂。
The self-assembling, mechanoenzymatic dynamin superfamily GTPase, dynamin-related protein 1 (Drp1), catalyzes mitochondrial and peroxisomal fission. Distinct intrinsically disordered regions (IDRs) in Drp1 substitute for the canonical pleckstrin homology (PH) domain and proline-rich domain (PRD) of prototypical dynamin, which cooperatively regulate endocytic vesicle scission. Whether the Drp1 IDRs function analogously to the corresponding dynamin domains however remains unknown. We show that an IDR unique to the Drp1 GTPase (G) domain, the ‘extended 80-loop’, albeit dissimilar in location, structure, and mechanism, functions akin to the dynamin PRD by enabling stable Drp1 mitochondrial recruitment and by suppressing Drp1 cooperative GTPase activity in the absence of specific partner-protein interactions. Correspondingly, we find that another IDR, the Drp1 variable domain (VD), in conjunction with the conserved stalk L1N loop, functions akin to the dynamin PH domain; first, in an ‘auto-inhibitory’ capacity that restricts Drp1 activity through a long-range steric inhibition of helical inter-rung G-domain dimerization, and second, as a ‘fulcrum’ for Drp1 self-assembly in the proper helical register. We show that the Drp1 VD is necessary and sufficient for specific Drp1-phospholipid interactions. We further demonstrate that the membrane-dependent VD conformational rearrangement essential for the alleviation of Drp1 auto-inhibition is contingent upon the basal GTP hydrolysis-dependent generation of Drp1 dimers from oligomers in solution. IDRs thus conformationally couple the enzymatic and membrane activities of Drp1 toward membrane fission.
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影响因子：
2.9
作者：
Barylko, Barbara;Wang, Lei;Albanesi, Joseph P.
通讯作者：
Albanesi, Joseph P.
DOI：
10.1083/jcb.201207079
发表时间：
2012-11-12
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Bui HT;Karren MA;Bhar D;Shaw JM
通讯作者：
Shaw JM
影响因子：
4.8
作者：
Chang, Chuang-Rung;Manlandro, Cara Marie;Blackstone, Craig
通讯作者：
Blackstone, Craig
影响因子：
3.4
作者：
De Biasio, Alfredo;Ibanez de Opakua, Alain;Blanco, Francisco J.
通讯作者：
Blanco, Francisco J.
影响因子：
4.8
作者：
Figueroa-Romero, Claudia;Iniguez-Lluhi, Jorge A.;Feldman, Eva L.
通讯作者：
Feldman, Eva L.