The methyltransferase PRMT1 regulates γ-globin translation.
The methyltransferase PRMT1 regulates γ-globin translation.
复制标题
甲基转移酶 PRMT1 调节 γ-珠蛋白翻译。
DOI：
10.1016/j.jbc.2021.100417
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发表时间：
2021-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhao Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Y;Li X;Ge J;Liu M;Pang X;Liu J;Luo C;Xu Y;Zhao Q
诱导胎儿血红蛋白克服成人β-珠蛋白基因缺陷是改善人类β-血红蛋白病的有效治疗策略。先前的工作已经揭示了胎儿γ-珠蛋白可以通过整合的应激信号传导被诱导，但是其他研究已经表明激活应激可能最终在转录上抑制γ-珠蛋白的表达。在翻译水平调节γ-珠蛋白表达的机制在很大程度上仍然未知，限制了我们确定激活应激是否是这些疾病的现实治疗选择的能力。在这项研究中，我们进行了一项功能性CRISPR筛选，靶向蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT），以寻找K562细胞中γ-珠蛋白表达的变化。我们不仅发现了几种特异的PRMT可以阻断γ-珠蛋白的转录，而且还发现PRMT 1是一个独特的家族成员，能够特异性地在翻译水平上抑制γ-珠蛋白的合成。我们进一步鉴定了γ-珠蛋白的5'非翻译区内的非AUG uORF充当翻译的屏障，其在PRMTl缺陷时被绕过。最后，我们发现这种新的γ-珠蛋白抑制机制可以被PRMT 1抑制剂二盐酸呋喃脒靶向。这些数据提出了关于甲基转移酶功能的新问题，并可能为β-血红蛋白病提供新的治疗方向。
Induction of fetal hemoglobin to overcome adult β-globin gene deficiency is an effective therapeutic strategy to ameliorate human β-hemoglobinopathies. Previous work has revealed that fetal γ-globin can be translationally induced via integrated stress signaling, but other studies have indicated that activating stress may eventually suppress γ-globin expression transcriptionally. The mechanism by which γ-globin expression is regulated at the translational level remains largely unknown, limiting our ability to determine whether activating stress is a realistic therapeutic option for these disorders. In this study, we performed a functional CRISPR screen targeting protein arginine methyltransferases (PRMTs) to look for changes in γ-globin expression in K562 cells. We not only discovered that several specific PRMTs may block γ-globin transcription, but also revealed PRMT1 as a unique family member that is able to suppress γ-globin synthesis specifically at the translational level. We further identified that a non-AUG uORF within the 5’ untranslated region of γ-globin serves as a barrier for translation, which is bypassed upon PRMT1 deficiency. Finally, we found that this novel mechanism of γ-globin suppression could be pharmacologically targeted by the PRMT1 inhibitor, furamidine dihydrochloride. These data raise new questions regarding methyltransferase function and may offer a new therapeutic direction for β-hemoglobinopathies.
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影响因子：
20.3
作者：
Hahn, Cynthia K.;Lowrey, Christopher H.
通讯作者：
Lowrey, Christopher H.
DOI：
10.1073/pnas.1207846109
发表时间：
2012-09-11
影响因子：
11.1
作者：
Lee, Sooncheol;Liu, Botao;Qian, Shu-Bing
通讯作者：
Qian, Shu-Bing
DOI：
10.1126/science.aad3312
发表时间：
2016-01-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Masuda T;Wang X;Maeda M;Canver MC;Sher F;Funnell AP;Fisher C;Suciu M;Martyn GE;Norton LJ;Zhu C;Kurita R;Nakamura Y;Xu J;Higgs DR;Crossley M;Bauer DE;Orkin SH;Kharchenko PV;Maeda T
通讯作者：
Maeda T
影响因子：
64.5
作者：
Hussain T;Llácer JL;Fernández IS;Munoz A;Martin-Marcos P;Savva CG;Lorsch JR;Hinnebusch AG;Ramakrishnan V
通讯作者：
Ramakrishnan V
影响因子：
14.9
作者：
Gao G;Dhar S;Bedford MT
通讯作者：
Bedford MT