Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein.
Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein.
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DOI：
10.1016/j.cell.2009.03.016
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发表时间：
2009-05-15
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Wondisford FE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
He L;Sabet A;Djedjos S;Miller R;Sun X;Hussain MA;Radovick S;Wondisford FE
胰岛素抵抗和胰高血糖素水平升高导致2型糖尿病患者不可抑制的肝葡萄糖产生和高血糖症。CREB共激活因子复合物控制肝促凋亡酶基因的转录。在这里，我们表明抗糖尿病药物二甲双胍和胰岛素都通过PKC 1/λ在丝氨酸436处磷酸化转录共激活因子CBP。该事件触发CREB-CBP-TORC 2转录复合物的解离并降低致炎酶基因表达。携带该CBP磷酸化位点（S436 A）的种系突变的小鼠表现出对胰岛素和二甲双胍的降血糖作用的抗性。肥胖、高血糖小鼠表现出肝脏胰岛素抵抗，但二甲双胍仍然有效治疗这些小鼠的高血糖症，因为它通过绕过胰岛素信号传导的阻断来刺激CBP磷酸化。
Insulin resistance and elevated glucagon levels result in non-suppressible hepatic glucose production and hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. The CREB co-activator complex controls transcription of hepatic gluconeogenic enzyme genes. Here we show that both the antidiabetic agent metformin and insulin phosphorylate the transcriptional co-activator CBP at serine 436 via PKCι/λ. This event triggers the dissociation of the CREB-CBP-TORC2 transcription complex and reduces gluconeogenic enzyme gene expression. Mice carrying a germline mutation of this CBP phosphorylation site (S436A) demonstrate resistance to the hypoglycemic effect of both insulin and metformin. Obese, hyperglycemic mice display hepatic insulin resistance, but metformin is still effective in treating the hyperglycemia of these mice since it stimulates CBP phosphorylation by bypassing the block in insulin signaling.
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