A novel dephosphorylation targeting chimera selectively promoting tau removal in tauopathies.
A novel dephosphorylation targeting chimera selectively promoting tau removal in tauopathies.
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一种新型去磷酸化靶向嵌合体选择性促进 tau 病中 tau 蛋白的去除
DOI：
10.1038/s41392-021-00669-2
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发表时间：
2021-07-14
影响因子：
39.3
通讯作者：
Wang JZ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zheng J;Tian N;Liu F;Zhang Y;Su J;Gao Y;Deng M;Wei L;Ye J;Li H;Wang JZ
神经元内过度磷酸化 tau 蛋白的积累是 20 多种神经退行性疾病（统称为 tau 蛋白病，包括最常见的阿尔茨海默病 (AD)）中显示的标志性病理学。因此，选择性去除或减少过度磷酸化的 tau 蛋白有望用于治疗 AD 和其他 tau 蛋白病。在这里，我们设计并合成了一种新型去磷酸化靶向嵌合体（DEPTAC），以特异性促进 tau 与含有 Bα 亚基的蛋白磷酸酶 2A（PP2A-Bα）（大脑中最活跃的 tau 磷酸酶）的结合。 DEPTAC 在多个 AD 相关位点的 tau 去磷酸化方面表现出高效，并在体外和体内防止 tau 积累。进一步的研究表明，DEPTAC 显着改善了转基因小鼠的微管组装、神经突可塑性以及海马依赖性学习和记忆，可诱导过度表达截短且具有神经毒性的人 tau N368。我们的数据提供了一种选择性去除过度磷酸化 tau 蛋白的策略，这为 AD 和相关 tau 蛋白病的靶向治疗提供了新的思路。
Intraneuronal accumulation of hyperphosphorylated tau is a hallmark pathology shown in over twenty neurodegenerative disorders, collectively termed as tauopathies, including the most common Alzheimer’s disease (AD). Therefore, selectively removing or reducing hyperphosphorylated tau is promising for therapies of AD and other tauopathies. Here, we designed and synthesized a novel DEPhosphorylation TArgeting Chimera (DEPTAC) to specifically facilitate the binding of tau to Bα-subunit-containing protein phosphatase 2A (PP2A-Bα), the most active tau phosphatase in the brain. The DEPTAC exhibited high efficiency in dephosphorylating tau at multiple AD-associated sites and preventing tau accumulation both in vitro and in vivo. Further studies revealed that DEPTAC significantly improved microtubule assembly, neurite plasticity, and hippocampus-dependent learning and memory in transgenic mice with inducible overexpression of truncated and neurotoxic human tau N368. Our data provide a strategy for selective removal of the hyperphosphorylated tau, which sheds new light for the targeted therapy of AD and related-tauopathies.
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