Mutation of NLRC4 causes a syndrome of enterocolitis and autoinflammation.
Mutation of NLRC4 causes a syndrome of enterocolitis and autoinflammation.
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DOI：
10.1038/ng.3066
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发表时间：
2014-10
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Lifton, Richard P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Romberg, Neil;Al Moussawi, Khatoun;Nelson-Williams, Carol;Stiegler, Amy L.;Loring, Erin;Choi, Murim;Overton, John;Meffre, Eric;Khokhal, Mustafa K.;Huttner, Anita J.;West, Brian;Podoltsev, Nikolai A.;Boggon, Titus J.;Kazmierczak, Barbara I.;Lifton, Richard P.
在检测到病原体相关分子模式后，先天免疫受体会启动炎症反应。这些受体包括细胞质 NOD 样受体 (NLR)，其刺激会募集并蛋白水解激活炎性体（一种多蛋白复合物）内的 caspase-1。 Caspase-1 介导白细胞介素 1 家族细胞因子 (IL1FC) 的产生，导致发烧和炎症细胞死亡（细胞焦亡）。组成性激活这些途径的突变是多种具有不同临床特征的自身炎症性疾病的基础。我们描述了一个患有先前未报告的综合征的家庭，其特征是新生儿发病的小肠结肠炎、周期性发烧和致命/近乎致命的自身炎症发作，该炎症是由与疾病共分离的 NLRC4 HD1 结构域中的从头功能获得性突变 (p.V341A) 引起的。突变的 NLRC4 会导致组成型 Interleukin-1 家族细胞因子的产生和巨噬细胞死亡。受感染的患者巨噬细胞极化为焦亡，并表现出炎性体成分的异常染色。这些发现描述并揭示了一种危及生命但可治疗的自身炎症性疾病的原因，强调了 NLRC4 炎性体的不同作用。
Upon detection of pathogen-associated molecular patterns, innate immune receptors initiate inflammatory responses. These receptors include cytoplasmic NOD-like receptors (NLRs), whose stimulation recruits and proteolytically activates caspase-1 within the inflammasome, a multi-protein complex. Caspase-1 mediates the production of interleukin-1 family cytokines (IL1FCs), leading to fever, and inflammatory cell death (pyroptosis). Mutations that constitutively activate these pathways underlie several autoinflammatory diseases with diverse clinical features. We describe a family with a previously unreported syndrome featuring neonatal-onset enterocolitis, periodic fever, and fatal/near-fatal episodes of autoinflammation caused by a de novo gain-of-function mutation (p.V341A) in the HD1 domain of NLRC4 that co-segregates with disease. Mutant NLRC4 causes constitutive Interleukin-1 family cytokine production and macrophage cell death. Infected patient macrophages are polarized toward pyroptosis and exhibit abnormal staining for inflammasome components. These findings describe and reveal the cause of a life-threatening but treatable autoinflammatory disease that underscores the divergent roles of the NLRC4 inflammasome.
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