Perforin gene transfer into hematopoietic stem cells improves immune dysregulation in murine models of perforin deficiency.
Perforin gene transfer into hematopoietic stem cells improves immune dysregulation in murine models of perforin deficiency.
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培养素基因转移到造血干细胞中，改善了穿孔蛋白缺乏模型中的免疫失调。
DOI：
10.1038/mt.2014.242
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发表时间：
2015-04
影响因子：
12.4
通讯作者：
Gaspar, H. Bobby
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Carmo, Marlene;Risma, Kimberly A.;Arumugam, Paritha;Tiwari, Swati;Hontz, Adrianne E.;Montiel-Equihua, Claudia A.;Alonso-Ferrero, Maria E.;Blundell, Michael P.;Schambach, Axel;Baum, Christopher;Malik, Punam;Thrasher, Adrian J.;Jordan, Michael B.;Gaspar, H. Bobby
穿孔素缺陷导致T细胞和NK细胞细胞毒性失效、高细胞因子血症和称为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL）的免疫失调病症。唯一的治愈性治疗是异基因造血干细胞移植，但风险很大。我们使用表达人穿孔素基因的慢病毒载体（LV），在普遍存在的磷酸甘油酸激酶启动子或谱系特异性穿孔素启动子的转录控制下，来纠正不同小鼠模型中的缺陷。在LV介导的基因转移到穿孔素缺陷小鼠的祖细胞中后，我们观察到穿孔素在成熟T细胞和NK细胞中的表达，并且当移植到辐射受体中时，没有证据表明祖细胞毒性。所得到的穿孔素重建的NK细胞显示出细胞毒性的部分恢复，并且我们在多克隆CD 8 + T细胞中观察到细胞毒性的完全恢复。此外，具有确定的抗原特异性的重建的T细胞显示出针对负载肽的靶标的正常细胞毒性功能。在体外刺激后，重建的CD 8+淋巴母细胞的干扰素-γ分泌减少，表明恢复了正常的免疫调节。最后，在病毒攻击后，具有>30%的基因修饰的细胞植入的小鼠表现出细胞因子分泌过多和血细胞减少的减少。这项研究表明了造血干细胞基因治疗作为穿孔素缺陷型FHL的治愈性治疗的潜力。
Defects in perforin lead to the failure of T and NK cell cytotoxicity, hypercytokinemia, and the immune dysregulatory condition known as familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL). The only curative treatment is allogeneic hematopoietic stem cell transplantation which carries substantial risks. We used lentiviral vectors (LV) expressing the human perforin gene, under the transcriptional control of the ubiquitous phosphoglycerate kinase promoter or a lineage-specific perforin promoter, to correct the defect in different murine models. Following LV-mediated gene transfer into progenitor cells from perforin-deficient mice, we observed perforin expression in mature T and NK cells, and there was no evidence of progenitor cell toxicity when transplanted into irradiated recipients. The resulting perforin-reconstituted NK cells showed partial recovery of cytotoxicity, and we observed full recovery of cytotoxicity in polyclonal CD8+ T cells. Furthermore, reconstituted T cells with defined antigen specificity displayed normal cytotoxic function against peptide-loaded targets. Reconstituted CD8+ lymphoblasts had reduced interferon-γ secretion following stimulation in vitro, suggesting restoration of normal immune regulation. Finally, upon viral challenge, mice with >30% engraftment of gene-modified cells exhibited reduction of cytokine hypersecretion and cytopenias. This study demonstrates the potential of hematopoietic stem cell gene therapy as a curative treatment for perforin-deficient FHL.
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