E2F3 upregulation promotes tumor malignancy through the transcriptional activation of HIF-2α in clear cell renal cell carcinoma.
E2F3 upregulation promotes tumor malignancy through the transcriptional activation of HIF-2α in clear cell renal cell carcinoma.
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在透明细胞肾细胞癌中 E2F3 上调通过 HIF-2 α 的转录激活促进肿瘤恶性
DOI：
10.18632/oncotarget.10568
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发表时间：
2017-08-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao Y;Li H;Ma X;Fan Y;Ni D;Zhang Y;Huang Q;Liu K;Li X;Wang L;Yao Y;Ai Q;Zhang X
E2 F3转录调控通路在多种癌症进展中起着重要作用，但该通路对肿瘤形成和透明细胞肾细胞癌（ccRCC）进展的具体贡献尚未完全了解。在临床上，我们证明了E2 F3在晚期肿瘤特征中过表达。此外，细胞质恢复预测ccRCC患者的总体生存率较差。HIF-2α作为ccRCC的重要癌基因，其高水平表达与E2 F3的上调密切相关。我们在体外观察到E2 F3过表达和敲低可调节HIF-2α的表达。此外，我们发现HIF-2α在启动子中具有多个E2 F3结合位点。E2 F3通过反式激活HIF-2α的转录，进而对上皮-间充质转化相关基因产生一系列影响。RNA干扰介导的HIF-2α沉默可减弱E2 F3增强的细胞迁移和侵袭能力。总之，我们的研究结果确定HIF-2α是E2 F3上调的直接靶基因，这对ccRCC的发生和进展至关重要。因此，靶向E2 F3-HIF-2α相互作用可能是治疗ccRCC的有希望的方法。
The E2F3 transcriptional regulatory pathway plays a major part in multiple-cancer progression, but the specific contributions of this pathway to tumor formation and the progression of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) are not fully understood. Clinically, we demonstrated that E2F3 was overexpressed in advanced tumor features. Moreover, cytoplasmic restoration predicted the poor overall survival of ccRCC patients. As a remarkable oncogene for ccRCC, high HIF-2α levels closely correlated with E2F3 upregulation. We observed in vitro that E2F3 overexpression and knockdown regulated HIF-2α expression. Furthermore, we found that HIF-2α harbored multiple E2F3 binding sites in the promoters. Mechanistically, E2F3 acted to transactivate HIF-2α transcription, which in turn exerted a serial effect on the pivotal epithelial–mesenchymal transition-related genes. The RNA interference-mediated silencing of HIF-2α attenuated E2F3-enhanced cell migration and invasion in vitro and in vivo. Overall, our results identified HIF-2α as a direct target gene for E2F3 upregulation, which was critical for carcinogenesis and progression of ccRCC. Thus, targeting the E2F3–HIF-2α interaction may be a promising approach to ccRCC treatment.
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