Rational design of proteolytically stable, cell-permeable peptide-based selective Mcl-1 inhibitors.
Rational design of proteolytically stable, cell-permeable peptide-based selective Mcl-1 inhibitors.
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DOI：
10.1021/ja306864v
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发表时间：
2012-09-12
影响因子：
15
通讯作者：
Lin Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Muppidi A;Doi K;Edwardraja S;Drake EJ;Gulick AM;Wang HG;Lin Q
螺旋肽的直接化学修饰提供了一种简单而有效的手段，将生物活性螺旋肽“翻译”成靶向细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的潜在治疗剂。先前，我们已经表明，距离匹配的双芳基交联剂可以增强在i.i+7位置含有两个半胱氨酸的肽螺旋，并赋予交联肽细胞渗透性。在这项工作中，我们报告的第一个晶体结构的联苯交联的Noxa肽在复杂的目标Mcl-1在2.0 μ m的分辨率。在这种结构的指导下，我们通过侧链取代和N-甲基化改造了这种交联肽的表面，并在Mcl-1过表达的U937细胞中获得了一对具有显著增加的螺旋度、细胞渗透性、蛋白水解稳定性和细胞杀伤活性的交联肽。Mcl-1抑制剂的这种基于结构的设计的成功强调了在开发基于肽的治疗剂中协同使用多方面修饰的价值。
Direct chemical modifications of helical peptides have provided a simple and effective means to ‘translate’ the bioactive helical peptides into potential therapeutics targeting intracellular protein-protein interactions. Previously, we have shown that the distance-matching bisaryl cross-linkers can reinforce peptide helices containing two cysteines at the i.i+7 positions and confer cell permeability to the cross-linked peptides. In this work, we report the first crystal structure of a biphenyl cross-linked Noxa peptide in complex with its target Mcl-1 at a 2.0 Å resolution. Guided by this structure, we remodeled the surface of this cross-linked peptide through side chain substitution and N-methylation, and obtained a pair of cross-linked peptides with substantially increased helicity, cell permeability, proteolytic stability, and cell-killing activity in Mcl-1-overexpressing U937 cells. The success of this structure-based design of Mcl-1 inhibitors underscores the value of synergistic use of multifaceted modifications in developing peptide-based therapeutics.
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影响因子：
64.8
作者：
Inuzuka, Hiroyuki;Shaik, Shavali;Onoyama, Ichiro;Gao, Daming;Tseng, Alan;Maser, Richard S.;Zhai, Bo;Wan, Lixin;Gutierrez, Alejandro;Lau, Alan W.;Xiao, Yonghong;Christie, Amanda L.;Aster, Jon;Settleman, Jeffrey;Gygi, Steven P.;Kung, Andrew L.;Look, Thomas;Nakayama, Keiichi I.;DePinho, Ronald A.;Wei, Wenyi
通讯作者：
Wei, Wenyi
DOI：
10.1039/c1cc13320a
发表时间：
2011-09-07
期刊：
Chemical communications (Cambridge, England)
影响因子：
--
作者：
Muppidi A;Wang Z;Li X;Chen J;Lin Q
通讯作者：
Lin Q
影响因子：
8
作者：
Ni Chonghaile T;Letai A
通讯作者：
Letai A
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
14.8
作者：
Stewart ML;Fire E;Keating AE;Walensky LD
通讯作者：
Walensky LD