Enantioselective Total Synthesis of (-)-Finerenone Using Asymmetric Transfer Hydrogenation.
Enantioselective Total Synthesis of (-)-Finerenone Using Asymmetric Transfer Hydrogenation.
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DOI：
10.1002/anie.202011256
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发表时间：
2020-12-14
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Aggarwal VK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lerchen A;Gandhamsetty N;Farrar EHE;Winter N;Platzek J;Grayson MN;Aggarwal VK
(−)-非甾体类皮质激素受体拮抗剂，目前处于第三阶段临床试验，用于治疗2型糖尿病的慢性肾脏疾病。它含有一个不同寻常的二氢二氢萘并吡啶核心。我们报道了一种合成(−)-菲诺酮的6步反应，其特点是在手性磷酸催化剂和Hantzsch酯的作用下，对映体选择性地部分转移氢化一萘啶。由于两种阿托品以不同的反应速率和不同的选择性混合而存在，这一过程变得复杂起来。将本征动力学拆分转化为高温下的动力学拆分，从而获得了高产率和高对映体选择性的(−)-菲诺酮。密度泛函理论计算揭示了选择性的来源。报道了一种简短的6步对映体选择性合成(−)-细酮的方法，其特征是一个萘环的部分转移氢化。萘啶以两种不同的阿托品形式存在，反应速率和选择性不同，但在高温下发生动力学动态拆分，使(−)-菲诺酮具有较高的对映体选择性。
(−)‐Finerenone is a nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist currently in phase III clinical trials for the treatment of chronic kidney disease in type 2 diabetes. It contains an unusual dihydronaphthyridine core. We report a 6‐step synthesis of (−)‐finerenone, which features an enantioselective partial transfer hydrogenation of a naphthyridine using a chiral phosphoric acid catalyst with a Hantzsch ester. The process is complicated by the fact that the naphthyridine exists as a mixture of two atropisomers that react at different rates and with different selectivities. The intrinsic kinetic resolution was converted into a kinetic dynamic resolution at elevated temperature, which enabled us to obtain (−)‐finerenone in both high yield and high enantioselectivity. DFT calculations have revealed the origin of selectivity. A short 6‐step enantioselective synthesis of (−)‐finerenone is reported featuring a partial transfer hydrogenation of a naphthyridine ring. The naphthyridine existed in two atropisomeric forms that reacted at different rates and selectivities; however, at elevated temperature kinetic dynamic resolution occurred, enabling (−)‐finerenone to be obtained with high enantioselectivity.
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