Quinolactacin Biosynthesis Involves Non-Ribosomal-Peptide-Synthetase-Catalyzed Dieckmann Condensation to Form the Quinolone-γ-lactam Hybrid.
Quinolactacin Biosynthesis Involves Non-Ribosomal-Peptide-Synthetase-Catalyzed Dieckmann Condensation to Form the Quinolone-γ-lactam Hybrid.
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DOI：
10.1002/anie.202005770
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发表时间：
2020-10-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
Gao, Xue
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao, Fanglong;Liu, Zhiwen;Yang, Shuyuan;Ding, Ning;Gao, Xue
关键词：
喹诺酮-γ-内酰胺类抗生素是一类新型的真菌生物碱，具有潜在的抗肿瘤和抗阿尔茨海默病的作用。在这里，我们报告的quinolactacin A2生物合成基因簇的鉴定和阐明的喹诺酮-γ-内酰胺结构的形成的酶的基础。我们揭示了一种不寻常的β-酮酸（N-甲基-2-氨基苯甲酰乙酸酯）前体，其通过甲基化、氧化脱羧和酰胺水解反应衍生自初级代谢产物l-犬尿氨酸。体外测定揭示了两种单模块NRPS，其掺入β-酮酸和l-异亮氨酸，然后进行Dieckmann缩合，以形成喹诺酮-γ-内酰胺。值得注意的是，从1-犬尿氨酸到β-酮酸的生物转化是Nature采用的将含有R* 结构域的NRPS与PKS机制解偶联的独特策略，这扩展了通过Dieckmann缩合生物合成喹诺酮-γ-内酰胺天然产物的范例。我们发现，新的药效团喹诺酮-γ-内酰胺杂合物是由NRPS催化的非天然且不稳定的β-酮酸与异亮氨酸的缩合反应构建的。最有趣的是，这种β-酮酸是由色氨酸通过一组专用酶催化的广泛修饰生物合成的，这代表了自然界用于产生结构复杂性的新策略。
Quinolactacins are novel fungal alkaloids that feature a quinolone-γ-lactam hybrid, which is a potential pharmacophore for the treatment of cancer and Alzheimer’s disease. Here, we report the identification of the quinolactacin A2 biosynthetic gene cluster and elucidate the enzymatic basis for the formation of the quinolone-γ-lactam structure. We reveal an unusual β-keto acid (N-methyl-2-aminobenzoylacetate) precursor that is derived from the primary metabolite l-kynurenine via methylation, oxidative decarboxylation, and amide hydrolysis reactions. In vitro assays reveal two single-module NRPSs that incorporate the β-keto acid and l-isoleucine, followed by Dieckmann condensation, to form the quinolone-γ-lactam. Notably, the bioconversion from l-kynurenine to the β-keto acid is a unique strategy employed by Nature to decouple R* domain-containing NRPS from PKS machinery, which expands the paradigm for the biosynthesis of quinolone-γ-lactam natural products via Dieckmann condensation. We reveal that the novel pharmacophore quinolone-γ-lactam hybrid is constructed from the NRPSs catalyzed condensation of an unnatural and unstable β-keto acid with isoleucine. Most intriguingly, this β-keto acid was biosynthesized from tryptophan via extensive modifications catalyzed by a dedicated set of enzymes, which represents a new strategy used by Nature to generate structural complexities.
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影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
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3.3
作者：
Kim, WG;Song, NK;Yoo, ID
通讯作者：
Yoo, ID
影响因子：
11.5
作者：
Berning, SE
通讯作者：
Berning, SE
影响因子：
2.9
作者：
Bera, Asim K.;Atanasova, Vesna;Robinson, Howard;Eisenstein, Edward;Coleman, James P.;Pesci, Everett C.;Parsons, James F.
通讯作者：
Parsons, James F.
DOI：
10.1007/978-1-4939-3375-4_5
发表时间：
2016-01-01
期刊：
NONRIBOSOMAL PEPTIDE AND POLYKETIDE BIOSYNTHESIS: METHODS AND PROTOCOLS
影响因子：
--
作者：
Maruyama, Chitose;Niikura, Haruka;Hamano, Yoshimitsu
通讯作者：
Hamano, Yoshimitsu