Genetic dissection of plexin signaling in vivo
Genetic dissection of plexin signaling in vivo
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体内丛蛋白信号传导的基因剖析
DOI：
10.1073/pnas.1308418111
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Offermanns S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Worzfeld T;Swiercz JM;Senturk A;Genz B;Korostylev A;Deng S;Xia J;Hoshino M;Epstein JA;Chan AM;Vollmar B;Acker-Palmer A;Kuner R;Offermanns S
哺乳动物神经丛蛋白是脑信号蛋白的跨膜受体家族，是神经、心血管、骨骼和肾脏系统发育过程中各种过程的重要调节因子。体外研究表明，丛蛋白通过细胞内R-Ras/M-Ras GTP酶激活蛋白（GAP）结构域或通过与Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白相互作用激活RhoA发挥其作用。然而，这些信号通路中的哪些与丛蛋白在体内的功能相关在很大程度上是未知的。使用一个等位基因系列的转基因小鼠，我们表明，差距域的丛蛋白构成其关键的信号模块在发展过程中。其中内源性丛蛋白-B2或丛蛋白-D1被差距域中含有突变的转基因形式取代的小鼠概括了发育中的神经、血管和骨骼系统中相应无效突变体的表型。我们进一步提供了遗传学证据，出乎意料的是，差距结构域介导的丛蛋白的发育功能不是通过R-Ras和M-Ras失活引起的。与差距结构域突变体相反，Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子结合缺陷的丛蛋白-B2转基因小鼠是可行的和可育的，但表现出肝血管系统的异常发育。我们的遗传分析揭示了个体丛蛋白介导的信号通路在发育过程中的体内环境依赖性和功能特异性。
Mammalian plexins constitute a family of transmembrane receptors for semaphorins and represent critical regulators of various processes during development of the nervous, cardiovascular, skeletal, and renal system. In vitro studies have shown that plexins exert their effects via an intracellular R-Ras/M-Ras GTPase-activating protein (GAP) domain or by activation of RhoA through interaction with Rho guanine nucleotide exchange factor proteins. However, which of these signaling pathways are relevant for plexin functions in vivo is largely unknown. Using an allelic series of transgenic mice, we show that the GAP domain of plexins constitutes their key signaling module during development. Mice in which endogenous Plexin-B2 or Plexin-D1 is replaced by transgenic versions harboring mutations in the GAP domain recapitulate the phenotypes of the respective null mutants in the developing nervous, vascular, and skeletal system. We further provide genetic evidence that, unexpectedly, the GAP domain-mediated developmental functions of plexins are not brought about via R-Ras and M-Ras inactivation. In contrast to the GAP domain mutants, Plexin-B2 transgenic mice defective in Rho guanine nucleotide exchange factor binding are viable and fertile but exhibit abnormal development of the liver vasculature. Our genetic analyses uncover the in vivo context-dependence and functional specificity of individual plexin-mediated signaling pathways during development.
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