Chiral resolution of serial potent and selective σ1 ligands and biological evaluation of (-)-[18F]TZ3108 in rodent and the nonhuman primate brain.
Chiral resolution of serial potent and selective σ1 ligands and biological evaluation of (-)-[18F]TZ3108 in rodent and the nonhuman primate brain.
复制标题
啮齿类动物和非人类灵长类动物脑中连续有效和选择性 α1 配体的手性拆分以及 (-)-[18F]TZ3108 的生物学评估。
DOI：
10.1016/j.bmc.2017.01.017
复制
发表时间：
2017
影响因子：
3.5
通讯作者：
Tu,Zhude
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yue,Xuyi;Jin,Hongjun;Luo,Zonghua;Liu,Hui;Zhang,Xiang;McSpadden,EthanD;Tian,Linlin;Flores,HubertP;Perlmutter,JoelS;Parsons,StanleyM;Tu,Zhude
采用结晶或手性高效液相色谱（HPLC）分离方法拆分6种外消旋σ-1（σ1）受体配体，得到12种光学纯对映体。测定了各对映体与σ_1、σ_2受体和囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）的体外结合亲和力。在12个光学纯的对映体中，5个对σ1显示出非常高的亲和力（Ki< 2 nM），并且对σ 1相对于σ 2和VAChT显示出高选择性（>100倍）。选择负对映异构体（−）-14 a（（−）-TZ 3108）（Ki-σ1= 1.8 ± 0.4 nM，Ki-σ2= 6960 ± 810 nM，Ki-VAChT= 980 ± 87 nM）用于啮齿类动物和非人灵长类动物（NHP）的放射性标记和进一步体内评价。Sprague道利大鼠的生物分布研究显示，（−）-[18 F] TZ 3108的脑摄取（%ID/g）在5 min时达到1.285 ± 0.062，在120 min时达到0.802 ± 0.129。NHP microPET成像研究显示，与其外消旋对应物相比，（−）-[18 F] TZ 3108的脑摄取更高，药代动力学更有利。使用两种结构不同的σ 1配体对动物进行预处理，可显著降低（−）-[18 F] TZ 3108在脑中的蓄积。总之，体内评价结果表明，（−）-[18 F] TZ 3108是一种有前途的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，可用于定量大脑中的σ 1受体。
Twelve optically pure enantiomers were obtained using either crystallization or chiral high performance liquid chromatography (HPLC) separation methodologies to resolve six racemic sigma-1 (σ1) receptor ligands. Thein vitrobinding affinities of each enantiomer forσ1,σ2receptors and vesicular acetylcholine transporter (VAChT) were determined. Out of the 12 optically pure enantiomers, five displayed very high affinities forσ1(Ki< 2 nM) and high selectivity forσ1versusσ2and VAChT (>100-fold). The minus enantiomer, (−)-14a((−)-TZ3108) (Ki-σ1= 1.8 ± 0.4 nM, Ki-σ2= 6960 ± 810 nM, Ki-VAChT= 980 ± 87 nM), was chosen for radiolabeling and furtherin vivoevaluation in rodents and nonhuman primates (NHPs). A biodistribution study in Sprague Dawley rats showed brain uptake (%ID/gram) of (−)-[18F]TZ3108reached 1.285 ± 0.062 at 5 min and 0.802 ± 0.129 at 120 min. NHP microPET imaging studies revealed higher brain uptake of (−)-[18F]TZ3108and more favorable pharmacokinetics compared to its racemic counterpart. Pretreatment of the animal using two structurally differentσ1ligands significantly decreased accumulation of (−)-[18F]TZ3108in the brain. Together, ourin vivoevaluation results suggest that (−)-[18F]TZ3108is a promising positron emission tomography (PET) tracer for quantifyingσ1receptor in the brain.
大脑皮层的组织。
DOI：
--
发表时间：
1948
期刊：
The Proceedings of the Institute of Medicine of Chicago
影响因子：
--
作者：
P. Bailey
通讯作者：
P. Bailey
影响因子：
1.9
作者：
A. Hawkes;G. Adelman;S. G. Dennis;F. O. Schmitt;F. Warden
通讯作者：
F. Warden