Ein synthetischer Impfstoff aus einem tumorassoziierten Sialyl‐TN‐MUC1‐Tandem‐Repeat‐Glycopeptid und Tetanustoxoid zur Induktion einer starken, hochselektiven Immunantwort
Ein synthetischer Impfstoff aus einem tumorassoziierten Sialyl‐TN‐MUC1‐Tandem‐Repeat‐Glycopeptid und Tetanustoxoid zur Induktion einer starken, hochselektiven Immunantwort
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DOI：
10.1002/ange.200902564
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发表时间：
2009-09
影响因子：
--
通讯作者：
A. Kaiser;Nikola Gaidzik;Ulrika Westerlind;D. Kowalczyk;Alexandra Hobel;E. Schmitt;H. Kunz
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
A. Kaiser;Nikola Gaidzik;Ulrika Westerlind;D. Kowalczyk;Alexandra Hobel;E. Schmitt;H. Kunz
一种免疫学方法必须有三个标准：免疫原性必须如此明显，因为对肿瘤结构的耐受性，如糖皮质激素和糖蛋白，都是通过肿瘤产生的;[1]抗原必须典型地用于肿瘤，以使结构明显地表现出来，并通过对肿瘤结构的检查来验证。[2]而免疫系统必须有更强的选择性抗血清，[3]因此，自身免疫反应也不会发生。作为肿瘤相关糖蛋白MUC 1 [4]的成员，可以使用更好的标准。它会使所有上皮细胞都活跃起来，而肿瘤细胞则非常活跃。[5]MUC 1在肿瘤中的糖基化是在正常情况下发生的。[2，5] Das ist auf veränderte Glycosyltransferaseaktivitäten in den Epitheltumorzellen bei der Mucinbiosynthese zurückzuführen：Die Glucosamintransferase GnT2 ist stark herunter-，Sialyltransferasen sind dagegen hochreguliert. [5，6] Wegen dieser veränderten Enzymaktivitäten sind das TN-Antigen and das Sialyl-TN-Antigen besonders typische pecidantigene für Epitheltumorzellen and bereits auf Epitheltumorgeweben nachgewiesen沃登. [4-7]在Folge中进行了酶促反应，将MUC 1转移到上皮肿瘤的Durchschnitt中，将MUC 1转移到上皮肿瘤。Daher并不只是一种替代品，[8]也可以从额外的串联重复区和肿瘤型糖肽序列中进行肽序列测定。[9]通过对MUC 1糖肽和寡聚乙二醇-间隔区的合成，可以将卵清蛋白（OVA）转化为T-Zellepitop，从而使转基因小鼠获得高选择性抗肿瘤韦尔登。[10[11] Die Seren sind nahezu monoklonal.抗肿瘤抗体选择性地识别肿瘤相关MUC 1-糖肽，但不能识别非糖基化的肽序列或识别肿瘤相关MUC 1-糖肽抗原的肽序列。B。来自MUC 4。[12]免疫虫是由IgG型特异性免疫缺陷病毒引起的，但仅限于由Maus genügend stark引起的。我们将唾液酸-TN-MUC 1-糖肽抗原和破伤风毒素作为转基因蛋白抗原，以确定人类生存的巴里埃障碍。具有天然病毒或细菌结构的四氧化二氮化合物会导致人类感染。[13个国家]
Ein Impfstoff gegen Krebs muss vorrangig drei Kriterien erfüllen: Die induzierte Immunantwort muss so stark sein, dass die Toleranz gegen auf körpereigenen Zellen vorkommende Strukturen, wie tumorassoziierte Glycolipide und Glycoproteine, durchbrochen wird;[1] das präsentierte Antigen muss typisch für die Tumorzelle, auf dieser stark exprimiert und verschieden von verwandten Strukturen auf gesunden Zellen sein;[2] und die Immunantwort muss hochselektive Antiseren ergeben,[3] sodass keine Autoimmunreaktion gegen gesundes Gewebe ausgelöst wird. Das membrangebundene tumorassoziierte Glycoprotein MUC1 [4] könnte die beiden letzteren Kriterien erfüllen. Es wird auf nahezu allen Epithelgeweben exprimiert, und auf Tumorgeweben ist es stark überexprimiert.[5] Das Glycanmuster von MUC1 auf Tumorzellen ist charakteristisch verschieden von dem auf Normalzellen.[2, 5] Das ist auf veränderte Glycosyltransferaseaktivitäten in den Epitheltumorzellen bei der Mucinbiosynthese zurückzuführen: Die Glucosamintransferase GnT2 ist stark herunter-, Sialyltransferasen sind dagegen hochreguliert.[5, 6] Wegen dieser veränderten Enzymaktivitäten sind das TN-Antigen und das Sialyl-TN-Antigen besonders typische Saccharidantigene für Epitheltumorzellen und bereits auf Epitheltumorgeweben nachgewiesen worden.[4–7] Die veränderten Enzymaktivitäten haben zur Folge, dass MUC1 auf Epitheltumorzellen im Durchschnitt kürzere Saccharide trägt als MUC1 auf gesunden Epithelzellen. Daher sind nicht nur die Saccharide,[8] sondern auch Peptidsequenzen aus der extrazellulären Tandem-Repeat-Region an den tumortypischen Glycopeptidepitopen beteiligt.[9] Mit vollsynthetischen Impfstoffen, die aus Glycopeptiden von MUC1 und einem über einen Oligoethylenglycol-Spacer verknüpften T-Zellepitop aus dem Ovalbumin (OVA) bestehen, konnten in transgenen Mäusen hochselektive Antiseren induziert werden.[10, 11] Die Seren sind nahezu monoklonal. Die Antikörper erkennen selektiv das tumorassoziierte MUC1-Glycopeptid, nicht aber die nichtglycosylierte identische Peptidsequenz oder das tumorassoziierte Saccharidantigen in Verbindung mit einer anderen Peptidsequenz, z. B. aus MUC4.[12] Die Immunantwort ist nach der dritten Immunisierung spezifisch und vom IgG-Typ, fällt aber nur bei jeder dritten Maus genügend stark aus. Daher und um die Barriere zur Anwendung beim Menschen zu überwinden, haben wir das Sialyl-TN-MUC1-Glycopeptidantigen an Tetanustoxoid als Trägerprotein angebunden. Tetanustoxoid-Konjugate mit natürlichen viralen oder bakteriellen Strukturen wurden in mehreren Impfstoffen beim Menschen angewendet.[13]