Loss of tRNA-modifying enzyme Elp3 activates a p53-dependent antitumor checkpoint in hematopoiesis.
Loss of tRNA-modifying enzyme Elp3 activates a p53-dependent antitumor checkpoint in hematopoiesis.
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DOI：
10.1084/jem.20200662
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发表时间：
2021-03-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Desmet CJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rosu A;El Hachem N;Rapino F;Rouault-Pierre K;Jorssen J;Somja J;Ramery E;Thiry M;Nguyen L;Jacquemyn M;Daelemans D;Adams CM;Bonnet D;Chariot A;Close P;Bureau F;Desmet CJ
Elp3（tRNA 修饰复合物 Elongator 的催化亚基）的缺失会激活 p53 依赖性抗肿瘤检查点，导致小鼠中的造血祖细胞死亡。通过 p53 基因缺失或自发突变绕过该检查点会促进白血病/淋巴瘤。造血系统对翻译机制的扰动高度敏感，其中新兴的调节水平在于转移 RNA (tRNA) 的表观转录组修饰。在这里，我们通过使用 Elp3 条件失活的小鼠模型来探讨 tRNA 反密码子修饰在造血中的作用，Elp3 是 Elongator 的催化亚基，可修饰特定 tRNA 中的摆动尿苷。 Elp3 的缺失会诱导祖细胞死亡，从而导致骨髓衰竭，并损害造血干细胞的移植活性。从机制上讲，Elp3 缺陷会激活 p53 依赖性检查点，类似于误导性的氨基酸剥夺反应，并伴有 Atf4 过度激活和蛋白质合成增加。虽然 p53 的缺失可以挽救造血功能，但 Elp3 的缺失会促进 p53 突变的白血病/淋巴瘤的发展，而 p53 和 Elongator 的失活协同促进肿瘤发生。因此，特定的 tRNA 修饰酶调节造血干细胞和祖细胞的分化和抗肿瘤命运决定。
Loss of Elp3, the catalytic subunit of the tRNA modifying complex Elongator, activates a p53-dependent antitumor checkpoint, leading to the death of committing hematopoietic progenitors in mice. Bypass of this checkpoint through p53 gene deletion or spontaneous mutation promotes leukemia/lymphoma. The hematopoietic system is highly sensitive to perturbations in the translational machinery, of which an emerging level of regulation lies in the epitranscriptomic modification of transfer RNAs (tRNAs). Here, we interrogate the role of tRNA anticodon modifications in hematopoiesis by using mouse models of conditional inactivation of Elp3, the catalytic subunit of Elongator that modifies wobble uridine in specific tRNAs. Loss of Elp3 causes bone marrow failure by inducing death in committing progenitors and compromises the grafting activity of hematopoietic stem cells. Mechanistically, Elp3 deficiency activates a p53-dependent checkpoint in what resembles a misguided amino acid deprivation response that is accompanied by Atf4 overactivation and increased protein synthesis. While deletion of p53 rescues hematopoiesis, loss of Elp3 prompts the development of p53-mutated leukemia/lymphoma, and inactivation of p53 and Elongator cooperatively promotes tumorigenesis. Specific tRNA-modifying enzymes thus condition differentiation and antitumor fate decisions in hematopoietic stem cells and progenitors.
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