Mitochondrial permeabilization engages NF-κB-dependent anti-tumour activity under caspase deficiency.
Mitochondrial permeabilization engages NF-κB-dependent anti-tumour activity under caspase deficiency.
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DOI：
10.1038/ncb3596
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发表时间：
2017-09
影响因子：
21.3
通讯作者：
Tait SWG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Giampazolias E;Zunino B;Dhayade S;Bock F;Cloix C;Cao K;Roca A;Lopez J;Ichim G;Proïcs E;Rubio-Patiño C;Fort L;Yatim N;Woodham E;Orozco S;Taraborrelli L;Peltzer N;Lecis D;Machesky L;Walczak H;Albert ML;Milling S;Oberst A;Ricci JE;Ryan KM;Blyth K;Tait SWG
细胞凋亡代表了关键的抗癌治疗效应机制。在细胞凋亡期间，线粒体外膜透化（MOMP）通常杀死细胞，即使在不存在半胱天冬酶活性的情况下。半胱天冬酶活性也可以具有包括DNA损伤在内的各种不希望的后果。因此，我们研究了MOMP诱导的半胱天冬酶非依赖性细胞死亡（CICD）是否可能是杀死癌细胞的更好方法。我们发现，经历CICD的细胞相对于凋亡显示出强有力的促炎作用。在此基础上，MOMP被发现通过下调凋亡抑制因子（IAP）蛋白来刺激NF-κB活性。引人注目的是，CICD的参与显示出有效的抗肿瘤作用，通常以依赖于完整免疫的方式促进肿瘤完全消退。我们的数据表明，通过激活NF-κB，MOMP可以发挥额外的信号功能，除了触发细胞死亡。此外，他们支持在细胞杀伤抗癌疗法中参与半胱天冬酶非依赖性细胞死亡的基本原理。
Apoptosis represents a key anti-cancer therapeutic effector mechanism. During apoptosis, mitochondrial outer membrane permeabilisation (MOMP) typically kills cells even in the absence of caspase activity. Caspase activity can also have a variety of unwanted consequences that include DNA-damage. We therefore investigated whether MOMP-induced caspase-independent cell death (CICD) might be a better way to kill cancer cells. We find that cells undergoing CICD display potent pro-inflammatory effects relative to apoptosis. Underlying this, MOMP was found to stimulate NF-κB activity through the down-regulation of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins. Strikingly, engagement of CICD displays potent anti-tumorigenic effects, often promoting complete tumour regression in a manner dependent on intact immunity. Our data demonstrate that by activating NF-κB, MOMP can exert additional signalling functions besides triggering cell death. Moreover, they support a rationale for engaging caspase-independent cell death in cell-killing anti-cancer therapies.
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