Presenilin-1 in smooth muscle cells facilitates hypermuscularization in elastin aortopathy.
Presenilin-1 in smooth muscle cells facilitates hypermuscularization in elastin aortopathy.
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平滑肌细胞中的早老素-1促进弹性蛋白大动脉病变的肌肉化。
DOI：
10.1016/j.isci.2023.108636
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发表时间：
2024-01-19
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Greif, Daniel M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Saito, Junichi;Dave, Jui M.;Lau, Freddy Duarte;Greif, Daniel M.
平滑肌细胞（SMC）积累是弹性蛋白缺陷性动脉疾病（包括瓣上主动脉瓣狭窄（SVAS））发病机制的核心。我们之前证明弹性蛋白不足会激活主动脉 SMC 中的 Notch 信号传导。 Notch 的激活由γ-分泌酶催化，但催化亚基早老素 (PSEN)-1 或 PSEN-2 在弹性蛋白主动脉病中的作用尚不清楚。遗传学方法表明，内皮细胞特异性 Psen1 缺失并不能改善弹性蛋白主动脉病，而 SMC 中 Psen1 或 Psen2 的缺失会整体减弱 Notch 通路和 SMC 增殖，从而减轻主动脉疾病。通过缺失弹性蛋白中的 SMC 特异性 Psen1，这些救援效果更加强劲，事实上，存活率也得到了提高。 SMC 删除 Psen1 也会减弱弹性蛋白无效基因杂合新生儿的过度肌肉化，该基因在遗传上类似于 SVAS。同样，PSEN-1 的药理抑制可减轻弹性蛋白主动脉病中 SMC 的积累。这些发现表明 SMC PSEN-1 作为 SVAS 的潜在治疗靶点。平滑肌细胞 (SMC) 中的弹性蛋白不足会上调早老素 (PSEN) SMC 中的 Psen1 或 Psen2 缺失可全面减轻弹性蛋白主动脉病变 在亚基和血管细胞类型中，SMC Psen1 缺失可最有效地拯救 PSEN-1 抑制剂，从而减少弹性蛋白突变主动脉中的 SMC 积聚和狭窄自然科学；生理
Smooth muscle cell (SMC) accumulation is central to the pathogenesis of elastin-defective arterial diseases, including supravalvular aortic stenosis (SVAS). We previously demonstrated that elastin insufficiency activates Notch signaling in aortic SMCs. Activation of Notch is catalyzed by the enzyme gamma-secretase, but the role of catalytic subunits presenilin (PSEN)-1 or PSEN-2 in elastin aortopathy is not defined. Genetic approaches reveal that endothelial cell-specific Psen1 deletion does not improve elastin aortopathy whereas the deletion of either Psen1 in SMCs or Psen2 globally attenuates Notch pathway and SMC proliferation, mitigating aortic disease. With SMC-specific Psen1 deletion in elastin nulls, these rescue effects are more robust and in fact, survival is increased. SMC deletion of Psen1 also attenuates hypermuscularization in newborns heterozygous for the elastin null gene, which genetically mimics SVAS. Similarly, the pharmacological inhibition of PSEN-1 mitigates SMC accumulation in elastin aortopathy. These findings put forth SMC PSEN-1 as a potential therapeutic target in SVAS. Elastin insufficiency in smooth muscle cells (SMCs) upregulates presenilin (PSEN) Deletion of either Psen1 in SMCs or Psen2 globally attenuates elastin aortopathy Among subunits and vascular cell types, SMC Psen1 deletion rescues most robustly PSEN-1 inhibitor reduces SMC accumulation and stenosis in elastin mutant aorta Biological sciences; Natural sciences; Physiology
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DOI：
10.1161/atvbaha.117.309079
发表时间：
2017-05-01
影响因子：
8.7
作者：
Jiao, Yang;Li, Guangxin;Tellides, George
通讯作者：
Tellides, George
DOI：
10.1073/pnas.161102498
发表时间：
2001-07-31
影响因子：
11.1
作者：
Doerfler, P;Shearman, MS;Perlmutter, RM
通讯作者：
Perlmutter, RM
DOI：
10.1074/jbc.m111.296590
发表时间：
2011-12-09
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Cai J;Chen Z;Ruan Q;Han S;Liu L;Qi X;Boye SL;Hauswirth WW;Grant MB;Boulton ME
通讯作者：
Boulton ME
影响因子：
81.5
作者：
Kozel, Beth A.;Barak, Boaz;Kim, Chong Ae;Mervis, Carolyn B.;Osborne, Lucy R.;Porter, Melanie;Pober, Barbara R.
通讯作者：
Pober, Barbara R.
影响因子：
10.5
作者：
Donoviel, DB;Hadjantonakis, AK;Bernstein, A
通讯作者：
Bernstein, A