Adaptative Steered Molecular Dynamics Study of Mutagenesis Effects on Calcium Affinity in the Regulatory Domain of Cardiac Troponin C.
Adaptative Steered Molecular Dynamics Study of Mutagenesis Effects on Calcium Affinity in the Regulatory Domain of Cardiac Troponin C.
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DOI：
10.1021/acs.jcim.1c00419
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发表时间：
2021-06-28
影响因子：
5.6
通讯作者：
Lindert S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hantz ER;Lindert S
钙依赖性心肌收缩由蛋白质复合物肌钙蛋白 (cTn) 调节，特别是由含有一个活性 Ca2+ 结合位点（位点 II）的 N 末端调节域 (N-cTnC) 调节。先前的研究表明，心肌收缩性和功能性会受到 N-cTnC 突变的影响，从而改变钙结合亲和力。在这里，我们描述了自适应引导分子动力学的应用来表征 N-cTnC 突变对位点 II 钙结合亲和力的影响。我们观察到所有研究的钙敏化和脱敏突变体以及环 II 扰动的正确趋势。此外，随着速度越来越慢和使用越来越少的轨迹，平均力精度的潜力会大大增加。这项研究提出了一种计算估计 N-cTnC 结构的 Ca2+ 结合亲和力的新方法，并且是支持具有潜在治疗益处的新突变的设计和表征的有价值的潜在工具。
Calcium-dependent cardiac muscle contraction is regulated by the protein complex troponin (cTn), and specifically by the regulatory N-terminal domain (N-cTnC) which contains one active Ca2+ binding site (site II). It has been previously shown that cardiac muscle contractility and functionality is affected by mutations in N-cTnC which alter calcium binding affinity. Here, we describe the application of adaptive steered molecular dynamics to characterize the influence of N-cTnC mutations on site II calcium binding affinity. We observed the correct trends for all of the studied calcium sensitizing and desensitizing mutants, in conjunction with loop II perturbations. Additionally, the potential of mean force accuracy was shown to increase substantially with increasingly slower speeds and using fewer trajectories. This study presents a novel approach to computationally estimate the Ca2+ binding affinity of N-cTnC structures and is a valuable potential tool to support the design and characterization of novel mutations with potential therapeutic benefits.
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