The NEDD8-activating enzyme inhibitor MLN4924 induces G2 arrest and apoptosis in T-cell acute lymphoblastic leukemia.
The NEDD8-activating enzyme inhibitor MLN4924 induces G2 arrest and apoptosis in T-cell acute lymphoblastic leukemia.
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NEDD8 激活酶抑制剂 MLN4924 诱导 T 细胞急性淋巴细胞白血病 G2 期阻滞和细胞凋亡
DOI：
10.18632/oncotarget.8068
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发表时间：
2016-04-26
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han K;Wang Q;Cao H;Qiu G;Cao J;Li X;Wang J;Shen B;Zhang J
同类首创的化合物MLN4924是一种选择性失活nedd8活化酶（NAE）的小分子抑制剂。MLN4924的抗癌作用归因于Cullin蛋白的类化修饰受损。在这里，我们发现用MLN4924治疗t细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞能有效抑制Cullins的类黄酮化和T-ALL细胞的体外致癌生长。此外，MLN4924在体内异种移植模型中诱导疾病消退。MLN4924还能诱导T-ALL细胞G2期细胞周期阻滞和凋亡。然而，单独抑制Cullins的类化修饰并不能解释MLN4924在T-ALL细胞中的作用。基因表达谱显示，核糖体功能、类固醇生物合成和造血细胞谱系途径受到MLN4924治疗的影响。MLN4924还能诱导核仁破坏，提示核仁应激信号可能有助于MLN4924在T-ALL细胞中的抗癌作用。此外，MLN4924处理降低了T-ALL细胞中的14-3-3ξ\δ蛋白水平。因此，MLN4924可能通过多种途径抑制T-ALL细胞增殖。
The first-in-class compound MLN4924 is a small molecule inhibitor that selectively inactivates NEDD8-activating enzyme (NAE). The anticancer effects of MLN4924 have been attributed to impaired neddylation of Cullin proteins. Here, we show that treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells with MLN4924 potently suppressed the neddylation of Cullins and the oncogenic growth of T-ALL cells in-vitro. Moreover, MLN4924 induced disease regression in an in vivo xenograft model. MLN4924 also induced cell cycle arrest at G2 phase and apoptosis in T-ALL cells. However, inhibition of the neddylation of Cullins alone could not explain the effects of MLN4924 in T-ALL cells. Gene expression profiling indicated ribosome function, steroid biosynthesis, and hematopoietic cell lineage pathways were affected by MLN4924 treatment. MLN4924 also induced nucleolar disruption, suggesting nucleolar stress signaling might contribute to the anticancer effects of MLN4924 in T-ALL cells. In addition, MLN4924 treatment reduced 14-3-3ξ\δ protein levels in T-ALL cells. Thus, MLN4924 may inhibit T-ALL cell proliferation via several pathways.
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