Discovery of Uracil Derivatives as Potent Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase.
Discovery of Uracil Derivatives as Potent Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase.
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尿嘧啶衍生物作为脂肪酸酰胺水解酶强效抑制剂的发现
DOI：
10.3390/molecules21020229
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发表时间：
2016-02-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ren J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qiu Y;Zhang Y;Li Y;Ren J
脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）是一种细胞内丝氨酸酶，参与信号脂质脂肪酸乙醇酰胺家族的生物降解，发挥神经保护、抗炎和镇痛特性。本研究以2，4-二氧嘧啶-1-甲酰胺为模板，合成了一系列FAAH抑制剂，并进行了初步的构效关系（SAR）研究。大多数合成的化合物显示出中等至显著的FAAH抑制效力。其中，化合物11和14表现出较好的活性，其IC 50值为21和53 nM。SAR分析表明，2，4-二氧嘧啶-1-甲酰胺类化合物是一类新型的FAAH抑制剂，尿嘧啶环上的取代或N-末端基团的取代可能有利于抑制效果。这类选定的化合物可用作进一步研究的有用母体分子。
Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) is an intracellular serine enzyme involved in the biological degradation of the fatty acid ethanolamide family of signaling lipids, which exerts neuroprotective, anti-inflammatory, and analgesic properties. In the present study, a conjugated 2,4-dioxo-pyrimidine-1-carboxamide scaffold was confirmed as a novel template for FAAH inhibitors, based on which, a series of analogues had been prepared for an initial structure-activity relationship (SAR) study. Most of the synthesized compounds displayed moderate to significant FAAH inhibitory potency. Among them, compounds 11 and 14 showed better activity than others, with IC50 values of 21 and 53 nM. SAR analysis indicated that 2,4-dioxopyrimidine-1-carboxamides represented a novel class of potent inhibitors of FAAH, and substitution at the uracil ring or replacement of the N-terminal group might favor the inhibitory potency. Selected compounds of this class may be used as useful parent molecules for further investigation.
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